NK细胞免疫编辑参与肝脏肿瘤的发生发展及其机制探讨

The development and progression of tumors is not only dependent on the intrinsic genome instability of tumor, but also is the results of co-evolution of immune system and tumor cells under the pressure of immune selection. The caner immunoediting mediated by immune cells exerts important influence on the development and progression of tumors. Owing to the unique features with "innate immune dominancy" and "immunotolerance" of liver, we propose hypothesis that innate immune system, in particular NK cells, exerts immunoediting on hepatoma cells during their development. Based on our long-time research in NK-based tumor immunology and liver immunology, we will first establish DEN or CCl4 combined HBV-induced murine hepatocellular carcinoma model, and explore the phenotypes, immunogenicity, development and progression of transformed hepatocytes and hepatoma during the different stages of immune editing under the selective pressure of NK cells. We try to define the characteristics of NK cell-based cancer immunoediting, and which NK cell receptor or which effector molecules are key for immunoediting. These investigations will provide deeply understanding the interaction of immune system and cancer development and progression during their co-evolution, and will certainly lead to development of novel therapeutic strategies for liver cancer.

肿瘤的发生发展不仅仅是肿瘤自身内源性基因突变导致细胞异常增殖的结果，更是在免疫系统的选择性压力下，肿瘤细胞与免疫系统动态的相互作用的结果。免疫细胞对肿瘤的免疫编辑影响肿瘤的发生发展。基于肝脏的"天然免疫优势"和"免疫耐受"特点和我们长期从事NK细胞抗肿瘤免疫和肝脏免疫学的优势，我们拟以肝细胞性肝癌为例，以DEN或CCl4诱导联合HBV慢性感染或基于HBV转基因小鼠建立小鼠肝癌模型，探讨在以天然免疫细胞占优势的肝脏微环境中，NK细胞的选择性压力对肝癌细胞经历清除、平衡、逃逸三个阶段的过程中，细胞表型、免疫原性及发生发展的影响；确定NK细胞对肝癌细胞进行免疫编辑的作用特点、NK细胞的何种受体或效应分子为主对肝癌细胞发挥免疫编辑作用。深入研究宿主免疫系统与肿瘤进化之间的相互作用及其机制，将有助于更好地改善或设计新的肝癌治疗方案。

肿瘤的发生发展不仅仅是肿瘤自身内源性基因突变导致细胞异常增殖的结果，更是在免疫系统的选择性压力下，肿瘤细胞与免疫系统动态的相互作用的结果。免疫细胞对肿瘤的免疫编辑影响肿瘤的发生发展。目前关于肿瘤免疫编辑的研究多是基于MCA（3-甲基胆蒽）诱导的小鼠纤维肉瘤模型。但是，不同肿瘤致癌因素、肿瘤细胞发生基因突变和选择性进化及肿瘤微环境均存在极大差异，免疫系统在不同肿瘤类型发挥免疫编辑的作用和机制亦不尽相同。到目前为止，肝细胞性肝癌的发生发展是否存在免疫编辑现象及天然和获得性免疫细胞参与编辑的机制尚无报道。. 基于肝脏的"天然免疫优势"和"免疫耐受"特点和我们长期从事NK细胞抗肿瘤免疫和肝脏免疫学的优势，本研究以肝细胞性肝癌为例，分别基于野生鼠和NKp46 KO鼠建立肝癌皮下荷瘤、肝脏原位荷瘤以及DEN/CCl4诱发的肝癌三种肝癌模型系统验证了NK细胞在肝癌发生发展过程中的作用，证明了NK细胞通过NKp46和分泌IFN-γ对肝癌细胞发生免疫编辑的作用。在肝癌发生发展的微环境中NK细胞的长期选择性压力下，一方面，NK细胞通过 NKp46受体与应激诱导细胞表面相应配体相互作用，进而下调肝细胞表面NKp46配体的表达，甚至导致该配体表达的丢失，从而使变异的细胞逃逸NK细胞的识别和杀伤；另一方面，NK细胞分泌的IFN-γ与肝癌细胞长期作用，可使肝癌细胞能够抵抗IFN-γ的抑制肿瘤增殖、促进肿瘤凋亡的作用，增强肝癌细胞的肿瘤干性，抑制肝癌细胞表面RAE-1和H60等NKG2D活化配体的表达、增强抑制性配体的表达，从而降低肝癌细胞对NK细胞杀伤的敏感性。. 本项目首次阐明NK细胞在肝癌发生发展过程中发挥免疫编辑的作用和机制，将为肿瘤治疗带来新的思路、策略和希望。