基于整合素αvβ3靶向性的多功能磁性纳米药物的设计、合成及应用研究

本项目的主要研究对象为具有抗癌活性的多功能磁性纳米材料。具有靶向能力的高效抗癌纳米颗粒作为潜在的纳米药物具有较大的研究价值及应用意义。本项目包含三大基本内容：合成具有高效抗癌活性的磁性纳米颗粒、磁性纳米颗粒的表面靶向功能化修饰、纳米颗粒的抗癌活性及特异性检测。我们拟用三种方法设计合成一系列具有抗癌活性的多功能磁性纳米材料：含铂纳米颗粒的核壳结构纳米材料、空心磁性纳米颗粒的药物装载、磁性纳米颗粒与铂类抗癌药物前体共价结合。我们将用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）组成的小肽分子对多功能磁性纳米颗粒进行靶向功能化，RGD小肽分子能特异识别整合素αvβ3，然后检测其抗癌活性及选择特异性。本项目旨在通过对多功能磁性纳米材料的合成及其生物医学应用研究中，把握纳米材料的优势特点，探索纳米结构与药物活性的相关性，理解纳米材料在生物医学领域中的作用原理，为研究与开发新一代的纳米药物提供有力帮助。

此青年科学基金完成的研究内容和主要取得成果如下：（1）多功能Ag@Fe2O3核壳结构纳米颗粒的合成及无机纳米探针。研究合成了新型多功能Ag@Fe2O3核壳结构纳米颗粒，具有磁共振对比增强效果，可以作为磁共振造影剂，同时还具有很强的杀菌除菌作用，在生物医学方面具有较大潜在应用。相关工作发表在J. Mater. Chem.期刊（2011, 21, 16344），被选为“Hot Article”，J. Mater. Chem. Blog进行了亮点评述。无机纳米探针作为癌症和传染性疾病的体外诊断试剂具有其独特的优势，在生物分析、肿瘤标志物检测、癌症诊断、癌症治疗检测等方面具有广泛应用前景，论文报道在Biomaterials上（2012, 33, 189）。（2）环境响应靶向智能纳米药物的研究基础。利用戊二醛小分子连接末端为胺基的Fe3O4纳米颗粒和阿霉素偶联形成带有亚胺键的智能纳米药物，能在弱酸性条件下有效释放药物分子。细胞毒性实验结果表明pH响应智能纳米药物更为有效地杀死癌症细胞。纳米颗粒作为药物载体能有效促进药物分子被细胞内吞摄取，在酸性溶酶体中缓慢释放，提高药物疗效。我们开展了智能纳米药物的靶向功能化修饰并进行细胞选择性的研究工作。结果表明，RGD 靶向智能纳米药物比未靶向修饰的纳米药物和游离阿霉素分子具有更强抗癌活性。这主要是因为通过靶向识别，RGD 靶向智能纳米药物能更有效与U87-MG 细胞表面的整合素avb3结合，促进细胞内吞，有效提高细胞内药物的含量，顺利完成项目的预期目标。相关工作已发表在J. Mater. Chem.（2012, 22, 15717）。（3）内凹结构氧化铁和掺杂氧化铁纳米颗粒的合成。通过小分子及离子有效调控氧化铁纳米颗粒的形貌生长，我们得到了具有内凹八角叉结构氧化铁纳米材料。内凹氧化铁纳米颗粒具有相比于球形纳米颗粒6倍高的磁化率，表现出强T2磁共振造影效果，提高了灵敏度。论文发表在Nature Communications（2013, 4, 2266）。通过合理设计，我们合成了钆掺杂氧化铁纳米颗粒，可达到T1和T2协同增强的效果，实现了小动物肝脏部位T1和T2双模式成像，有效提高磁共振成像诊断的精确性和准确性。论文发表在Adv. Mater.（2012, 24, 6223）和ACS Nano（2013, 7, 3287）期刊。