雌激素效应通过激活干样细胞促进前列腺癌雄激素非依赖性转化的作用及其分子机制的研究

Prostate cancer would progress to castrate-resistant prostate cancer (CRPC) after androgen-deprivation therapy (ADT). Our previous studies had uncovered that Poorly differentiated prostate cancer stem-like cells express classical (α and β) and novel (GPR30) estrogen receptors but not androgen receptor (AR). From our preliminary data, we hypothesize that After endocrine therapy, decreased androgen signaling leads to extensively androgen-dependent luminal cells apoptosis, which process initiates wound healing reaction in prostate cancer. The elevated aromatase expression produces more endogenous estrogen in prostate cancer epithelium, which promotes prostate cancer stem-like cells differentiation into intermediate cells. However, these intermediate cells are unable to differentiate to luminal cells because of the low environment androgen level and stay in a state with high proliferative and metastatic potential. Overall, as a result of the proliferation of these subpopulation cells do not depend on androgen, prostate cancer becomes refractory to conventional androgen-depleted therapy. We predict that the outcomes of this project could provide new ideas and perspectives for the etiology of androgen-independent prostate cancer.

前列腺癌在抗雄治疗后会进展为雄激素不敏感的高恶性度的前列腺癌。根据前期研究工作基础和研读相关的文献，本项目提出研究假设：“分化程度较低的前列腺干样细胞中表达雌激素核受体α，β和雌激素膜受体GPR30，不表达雄激素受体。前列腺癌经内分泌治疗后，前列腺内雄激素减少，雄激素依赖的鲁米诺细胞大量凋亡，启动了体内创伤愈合反应，即前列腺上皮细胞中高表达芳香化酶，产生较高浓度的内源性雌激素，激活了雌激素受体阳性的前列腺干样细胞，并使其分化为中间态细胞；由于前列腺组织内雄激素浓度降低，这些中间态细胞不能进一步分化为成熟的鲁米诺细胞，致使它们滞留在高增殖和高转移能力的分化状态，由于这些中间态细胞的增殖不依赖雄激素，使其发展为难治性雄激素非依赖的前列腺癌”。本项目拟将阐明这个研究假设中涉及的科学问题。为雄激素非依赖的前列腺癌病因学研究提供一种新的思路和视角。

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是老年男性泌尿系统常见的肿瘤，在全球男性中其死亡率仅次于肺癌居第二位。我们前期的研究结果表明，PCa的进展与雌激素受体α（Estrogen receptor α，ERα）介导的雌激素效应相关。在发生恶性转化的前列腺癌上皮细胞中ERα高表达，在转移病灶和去势抵抗性前列腺癌（Castration Resistant PCa, CRPC）组织中ERα的表达水平更高。本项目系统的研究了ERα介导的雌激素效应促进CRPC的恶性进展及其对抗雄激素受体药物比卡鲁胺药物抗性的分子机制。 .我们的研究发现，催化睾酮转化为雌二醇（E2）的芳香化酶在CRPC中高表达；而且其主要在CD44+前列腺癌干样细胞中表达。其催化产生的内源性雌二醇在ERα的介导下上调MMP12表达从而促进PCa的转移。雌二醇能够通过ERα-Notch3信号通路促进PCa雄激素非依赖性干样细胞的增殖。ERα介导的雌激素效应能够通过EZH2辅助调节因子促进前列腺癌上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）。ERα介导的雌激素效应还能够通过上调NRF2信号通路促进PCa细胞对比卡鲁胺的耐药性；进一步的研究表明，在PCa细胞中HeyL能够上调芳香化酶的表达；E2经CYP1B1催化产生的代谢产物4-OHE2亦能够在ERα的介导下通过上调IL6的表达促进PCa的恶性进展。