激活Delta阿片受体减轻肝硬化大鼠缺血再灌注损伤的作用及机制

Hepatic ischemia reperfusion （IR）injury is a severe phenomenon during liver surgery, which induces liver injury, necrosis and apoptosis, furthermore causing liver failure. The mortality in liver cirrhosis is higher than in normal. Unfortunately, there are no effective strategies to prevent IR injury. Opioid receptor agonists are wildly used for reducing surgical pain in clinical. In our previous study, opioid receptor agonist had been demonstrated the protective effect on IR injury in rats' cirrhotic livers. Moreover, the JAK/STAT3 pathway was up-regulated by opioid receptor activation. Which sub-type of opioid receptor mediates this effect is not known. Liver contains Delta opioid receptors.Therefore, we hypothesize that Delta opioid receptor activation would attenuate HIRI in cirrhotic liver. Rats' liver cirrhosis and liver IR injury models will be established to evaluate the effect of Delta opioid receptor activation. And the mechanism will be studied by biochemical methods.

肝脏缺血再灌注(IR)损伤导致肝功能损伤，细胞坏死和凋亡，尤其是肝硬化的患者术后肝衰的发生率以及死亡率增高的主要因素。目前针对硬化肝脏的IR损伤的预防措施缺乏有效性和可靠性，其机制也未明。申请者前期工作发现，阿片类受体激活可以减轻硬化肝脏IR损伤。然而哪种阿片受体亚型参与了这种保护作用依然未知。肝脏主要表达Delta阿片受体。因此我们推测阿片受体的肝脏保护作用是通过Delta受体介导的。JAK/STAT3是减轻肝脏IR损伤的保护通路，我们前期研究发现硬化肝脏中阿片受体的激活上调了JAK/STAT3通路蛋白的表达。我们推测Delta阿片受体对硬化肝脏IR损伤的保护作用与JAK/STAT3通路有关。是本课题拟在肝硬化大鼠肝脏IR损伤的模型上，验证Delta受体激活在硬化肝脏IR损伤中的作用。并利用分子生物学手段，深入探讨Delta受体的作用机制，为围术期硬化肝脏保护提供实验依据。

肝脏缺血再灌注损伤（IR）导致肝脏功能损伤，肝细胞凋亡和坏死，尤其是肝硬化患者术后肝脏衰竭发生率以及死亡率增高的重要因素。目前针对硬化肝脏IR损伤的预防措施缺乏有效性和可靠性，其机制也未明确。前期的研究发现，阿片类受体激活可以减轻硬化肝脏的IR损伤。然而哪种阿片受体亚型参与这种保护作用依然未知。肝脏主要表达Delta阿片受体。本项目研究中，使用Delta阿片受体激动剂DADLE预处理，发现5mg/kg的DADLE可以明显减少血浆ALT和AST水平，减少肝脏组织坏死的H&E评分。并且和再灌时间24小时相比，DADLE在再灌时间6小时的保护作用明显优于24小时。然而Delta受体被拮抗，此种保护作用可以被逆转。本项目研究观察到Delta阿片受体激活可以减轻血浆中IL-1β和TNFα炎性因子的水平，减少肝脏组织中CD11b+和CD68+细胞的表达，并减少细胞凋亡的数目。Delta阿片受体激活可以上调Akt，JAK2以及STAT3蛋白的磷酸化的表达和mRNA的表达，但是HIF和HO-1的mRNA表达无明显差异。本项目在硬化大鼠肝脏IR损伤的模型上，验证Delta阿片受体激活在硬化肝脏IR损伤的保护作用，并深入探讨了相关机制，为围术期肝硬化肝脏保护提供实验依据。