syndecan 4对心肌梗死合并糖尿病病人血管新生的影响及机制研究

Prognosis of myocardial infarction in patients with DM is poor because of impaired angiogenesis. However, the results of clinical studies about pro-angiogenesis therapies were always disappointed. To improve endothelial cell dysfunction, therefore, is the key for this thorny situation. Syndecan 4 (synd4) is a member of transmembrane heparan sulfate proteoglycan, served as a cellular receptor to initiate downstream signaling to mediate cell migration and angiogenesis. In previous studies, we observed synd4 exhaust in vascular endothelial cell membrane because of its largely shedding in DM. Hence we speculate that AGEs could induce synd4 shedding from endothelial cell, contributing to impaired endothelial cell migration and angiogenesis. To recover synd4 density in endothelial cell could be a potential therapy to improve angiogenesis and ischemic myocardium after infarction in DM patients.

血管新生障碍是心肌梗死合并糖尿病患者治疗反应差，预后不良的主要原因。既往对促血管新生治疗的探索多集中于单纯提高促血管新生因子的表达，对糖尿病时内皮细胞功能受损并最终导致血管新生障碍的具体机制缺乏足够的重视。血管内皮细胞表面syndecan 4（synd4）受体作为硫酸肝素样受体家族中少数能够独立激活下游信号的受体，在内皮细胞迁移、组织血管新生中起着重要的作用。申请人及所在科研团队长期致力于糖尿病时血管新生障碍机制的研究。在前期工作中发现synd4受体在糖尿病时出现大量脱落，并最终耗竭。故申请者提出糖基化终产物通过诱导内皮细胞膜表面synd4受体脱落，影响内皮细胞迁移功能，最终导致糖尿病血管新生障碍，恶化心肌梗死合并糖尿病病人预后的推论。并针对内皮细胞synd4耗竭这一关键病理环节，研究促synd4表达对糖尿病血管新生障碍的纠正和对心梗的治疗作用。

项目背景和内容..本实验团队在前期工作中发现 细胞表面的synd4 受体在糖尿病时出现大量脱落，并最终耗竭。故本实验团队进一步探讨了糖尿病时，内皮细胞表面syndecan 4（synd4）受体脱落直至耗竭的机制，并对这一病理过程可能造成的影响做了进一步的探索。作为本课题的补充和发展，本实验团队还探讨了糖尿病时EPC表面synd4受体耗竭对EPC动员的影响，以及促 synd4 表达对糖尿病血管新生障碍的纠正作用。.研究结果.1、糖尿病时血管内皮细胞表面synd4受体脱落导致内皮细胞迁移功能受损和血管新生障碍；.2、AGEs通过RAGE引起血管内皮细胞内氧化应激增加，引起内皮细胞表面synd4的脱落和耗竭.3、高表达synd4可以部分逆转糖尿病时的血管新生障碍.4、EPC表面synd4的脱落和耗竭导致EPC对SDF-1诱导的归巢功能受损.5、SDF-1可以通过激活synd4-Akt-eNOS通路诱导EPC的迁移..目前为止，在本课题的资助下，共发表SCI论文13篇。9篇SCI论文均由课题负责人积极参与，其中，1篇为唯一第一作者，3篇为共同第一作者，1篇为共同通讯作者，1篇第二作者，3篇第三作者。申请人唯一第一作者发表文章影响因子4.5（molecular medicine），其他最高影响因子5.7（scientific report，第三作者）。受邀在2014年欧洲心脏病大会上报道了本课题的部分成果，并获得Young Investigator Award。国内学术会议多次，作大会发言3次。在本课题部分资助下，2012-2015年度，共有3名博士毕业。本课题的实验结果令人振奋，也积 累了良好的工作基础。