构建2(lH)-喹啉酮/香豆素螺环及稠环的新方法及其在抗肿瘤药物中的应用

Development of efficient and high selective tandem reactions to construct natural heterocyclic analogues with bioactivity has been highlighted as one of research frontier. At present, spiro/fused-ring compounds containing 2(lH)-quinolinone or coumarin moiety are inadequate, and methods reported for this research area generally require special substrates, harsh reaction conditions, multi-step synthesis, often resulting in low product yields. This proposal focuses on these urgent problems. On the basis of some azide-alkene new cascade reactions founded recently in our group, 2(lH)-quinolinone and coumarin, which have potential anticancer activity, are modified to conjugate with functional azide group at the C4 position via Michael addition. Then, these azide-conjugated natural molecules and alkenes proceed via transition metal catalyzed spiro/fused cyclization reactions. These new reactions will be used to construct structurally diverse 2(lH)-quinolinone and coumarin spiro/fused-ring compounds rapidly and effectively. This study not only establishes a new method for the synthesis of spiro/fused-ring compounds through azide-alkene cascade reactions, but also provides a series of novel unique spiro/fused-ring compounds. These skeletons will be further tested for antitumor activities to seek new antitumor lead compounds, and provide a foundation for the study of novel antitumor drugs.

发展高效、高选择性的串联反应构筑类天然活性杂环是当今有机化学的前沿领域之一。针对目前2(1H)–喹啉酮和香豆素螺环/稠环化合物的结构类型不足，前期合成方法存在底物局限性、反应条件苛刻、反应步骤多及产率低等亟需解决的问题，本项目在前期研究叠氮-烯烃串联新反应的基础上，拟发展叠氮缀合的天然分子片与烯烃的串联成环反应。以具有潜在抗肿瘤活性的2(1H)–喹啉酮和香豆素为基础骨架，通过Michael加成反应在其C-4位引入叠氮基团，探索在过渡金属催化下与烯烃的定位串联螺环/稠环化反应，用于快速高效地构建结构多样的2(1H)–喹啉酮和香豆素的螺环及稠环化合物。本项目的研究不仅可以建立一个由叠氮-烯烃串联反应高效合成螺环/稠环的新方法，还可以构建一系列结构独特的新型螺环/稠环化合物。并进一步对这些螺环/稠环化合物进行抗肿瘤活性筛选，从中找到活性好的先导化合物，为新型抗肿瘤药物的研究奠定基础。

发展高效、高选择性的串联反应构筑类天然活性杂环是当今有机化学的前沿领域之一。本项目针对目前香豆素和2(1H)–喹啉酮螺环/稠环化合物的结构类型不足，前期合成方法存在底物局限性、反应条件苛刻、反应步骤多及产率低等亟需解决的问题。拟以叠氮缀合的香豆素和2(1H)–喹啉酮作为叠氮来源，与烯烃在过渡金属催化下发生定位串联反应构建香豆素和2(1H)–喹啉酮的螺环及稠环化合物。并把所得到的香豆素和2(1H)–喹啉酮的螺环/稠环化合物进行抗肿瘤活性测试。. 在本项目的支持下，以香豆素、有机叠氮及末端烯烃为原料，发展了高效、高选择性地构建香豆素（C4）螺恶唑啉衍生物的新方法，合成了一系列结构类型丰富的香豆素（C4）螺恶唑啉衍生物；以有机叠氮、炔烃/炔酸、硫代酰胺、硒及异腈为原料，获得了高效、简便地构建喹喔啉-三氮唑、2-炔基恶唑、多取代恶唑-三氮唑、5-亚氨基吡咯烷酮、苯并[f]喹啉、[1,2,4]噻二唑[5,1-e][1,2,4]二噻唑-6-酮、苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]硒二唑-3-亚胺系列化合物的新方法，构建了系列含氮、硫、硒杂环的化合物库；此外，还进行了一些重要有机中间体合成方法学的研究，获得了合成多硒取代烯胺、异脲、二酰亚胺、N-酰基丙酰胺及β-羟基/烷氧基硒化合物的新方法。发现了5个抗肿瘤活性突出（IC50 < 15 μM）、结构新颖的抗肿瘤化合物，明确了抗肿瘤化合物的作用机制，为新型抗肿瘤药物的后续研究奠定了基础。