SND1通过调节Smad相关蛋白通路促进乳腺癌恶性进程

TGFβ signaling pathway dysregulation plays important role in breast cancer progression. Our preliminary data showed that SND1, a cofactor of transcriptional regulation, is upregulated in breast cancer cells from metastatic site. In addition, the upregulation of SND1 results in abnormal activation of TGFβ signaling. These results suggest that upregulation of SND1 might be an important molecular event in breast cancer metastasis. However, whether SND1 could be a molecular marker of poor prognosis and what is the molecular mechanism by which SND1 regulates TGF signaling is not clear. This project will analyze SND1 expression in different pathological types of breast cancer tissue samples to determine whether SND1 high expression predicts poor prognosis. Using microarray，promoter chip, public database combining immunoprecipitation to investigate the molecular mechanisms by which SND1 regulates TGFβ pathway in breast cancer, define relationships between SND1 and TGFβ pathway related R-Smad family and Co-Smad family, screen downstream key factors via which SND1 promotes cancer cell metastasis. These results will be helpful for providing a theoretical basis for targeted therapy.

TGFβ通路激活失衡是促进乳腺癌发生发展和侵袭转移的重要因素。我们前期研究发现基因转录共辅助因子SND1在转移乳腺癌的表达高于原发乳腺癌，且SND1表达增高能够引起TGFβ通路失衡，但SND1究竟在乳腺癌转移中起着何种作用及其如何调控TGFβ通路尚不清楚。本课题将利用临床乳腺癌组织标本以及小鼠肿瘤转移模型判断SND1是否可以成为乳腺癌分型和预后的分子标记，并利用表达谱芯片、启动子芯片、公开数据库数据的元分析等高通量网络化的分析以及免疫沉淀等分子生物学方法探讨SND1高表达引起乳腺癌细胞TGFβ通路失衡的分子机制，明确SND1对乳腺癌中TGFβ通路相关R-Smad和Co-Smad家族基因表达的调控关系，筛选SND1通过引起TGFβ通路失衡而促进癌细胞恶性转化的下游关键性作用因子，研究结果将丰富人们对TGFβ通路调控的认识，为临床乳腺癌靶向诊疗提供新的分子靶点。

本项目探讨了SND1通过调节Smad相关蛋白通路促进乳腺癌恶性进程的分子机制。免疫组化分析及小鼠成瘤实验中结果均提示SND1蛋白高表达与乳腺癌转移相关，通过Kaplan-Meier分别对临床病人及小鼠的生存期进行分析，得出结论SND1蛋白高表达与预后差相关。通过对ChIP-chip和TCGA数据进行分析，筛选SMAD2、SMAD3、SMAD4作为SND1蛋白的靶基因。乳腺癌细胞中SND1蛋白可以调控SMAD2、SMAD3、SMAD4基因转录水平进一步调控细胞内Smad2、Smad3和Smad4的蛋白表达；SND1的表达变化也会引起Smad2、Smad3和Smad4蛋白下游部分靶基因mRNA水平的改变。SMAD2、SMAD3、SMAD4的基因启动子上有三个保守模序，SND1蛋白与其中两个保守模序即Motif1,Motif2结合促进基因转录。SND1蛋白可以与GCN5结合，并募集GCN5结合到SMAD2、SMAD3、SMAD4的基因启动子上，通过GCN5通过催化组蛋白H3K9乙酰化促进基因转录。SND1的TD结构域可与GCN5结合并在促进SMAD2、SMAD3、SMAD4基因转录过程中发挥了主要作用。在乳腺癌中SND1蛋白表达降低不会影响TGFβ1处理后TGFβ受体激活情况但会降低Smad2和Smad3的磷酸化水平及TGFβ信号传导，并抑制TGFβ1处理乳腺癌细胞后细胞的侵袭转移能力增加。目前发表该基金资助SCI论文4篇。