IL-37-Mex3B-TSLP轴在嗜酸粒细胞性伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎发病机制中的作用

Eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyp (Eos CRSwNP) are prone to difficult to treat CRS, the impact factor and pathogenesis are not clear, eosinophils and Th2 cytokines are important in effective phase of Eos CRSwNP while Th2 cytokines are vital factor of eosinophilic inflammation, applicant found the epithelial-derived cytokine TSLP can induce production of Th2 cytokines, and virus dsRNA can up-regulated TSLP through TLR3 in epithelial cells, however, the negative regulation mechanism of TSLP in epithelial cells remain poorly understood, we found anti-inflammatory cytokine IL-37 are decreased in Eos CRSwNP, and IL-37 can down-regulated RNA binding protein Mex3B which is a co-receptor with TLR3 for dsRNA, we speculate IL-37 may regulate the expression of TSLP through Mex3B, we are aim to illuminate the role of IL-37-Mex3B-TSLP axis in pathogenesis of eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyp.

嗜酸粒细胞性伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（Eos CRSwNP）预后不佳，其发病机制及预后不佳因素不明，嗜酸粒细胞及Th2细胞因子环境在Eos CRSwNP效应阶段发挥重要作用，而Th2环境是引起嗜酸性炎症的重要因素，申请人前期研究发现上皮细胞来源的促Th2细胞因子TSLP能够促进Th2细胞因子环境，而病毒dsRNA可以通过TLR3在上皮细胞中上调TSLP的表达；然而TSLP在上皮细胞中的负性调控机制未明，我们前期研究发现抑炎性细胞因子IL-37在嗜酸粒细胞性伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎中表达下调，而基因测序结果显示IL-37可以下调RNA结合蛋白Mex3B，而Mex3B和TLR3是dsRNA的共受体；我们推测IL-37可能通过Mex3B调控上皮细胞TSLP的表达，本项目旨在通过基因测序，蛋白及基因定量测定明确IL-37-Mex3B-TSLP轴在Eos CRSwNP中的作用。

慢性鼻窦炎（CRS）是一个高度异质性疾病，发病率高，严重影响人民身心健康，目前CRS患者按照指南推荐的治疗后仍然有相当部分的患者预后不佳，明确CRS免疫病理机制的异质性及发病机制，是建立CRS精准诊疗策略的前提。负责人近年来在国家自然科学基金青项目支持下，围绕国人CRS免疫病理机制及精准诊疗策略构建，取得了以下原创性成果：一、首次发现上皮细胞的IL-37-Mex3B-TSLP轴在嗜酸性鼻息肉中的作用：负责人研究发现嗜酸粒细胞性鼻息肉组中增高的Th2细胞因子IL-4/IL-13可以抑制负性调控因子IL-37的分泌，从而导致嗜酸粒细胞性鼻息肉组鼻腔分泌物中IL-37的减少，使用IL-37刺激上皮细胞进行基因测序发现TLR3共受体Mex3B显著降低，进一步研究发现在嗜酸粒细胞性鼻息肉组分泌物中减少的IL-37导致Mex3B的增加，从而使嗜酸粒细胞性鼻息肉患者鼻粘膜上皮细胞中病毒dsRNA诱导TSLP的产生增加，引起2型炎症反应及嗜酸粒细胞炎症，结果发表在Journal of Allergy and Clinical Immunology (IF=10.228）上；二、发现国人CRS具有多种内在型，嗜酸粒细胞炎症是导致CRS难治的一个重要因素：我们通过大样本、前瞻性队列研究，对CRS患者基于临床和分子生物学特征聚类分析后发现CRS具有高度异质性，呈现多种不同的临床和分子生物学特点及分群（内在型），不同内在型的CRS 表现出不同的临床预后；其中，高嗜酸粒细胞炎症是导致CRS难治的一个重要因素(Allergy 2018; 73:1459-1469, IF=8.7)，该研究为亚洲首个和CRS临床预后相关的内在型聚类分析，发表两年以来他引54次；三、基于免疫病理学特征，建立临床预测模型，指导CRS患者的治疗选择：使用临床指标及鼻粘膜组织的分子指标联合建立难治性鼻窦炎的预测模型 (Allergy 2020;75:946-949,IF=8.7)；但是鼻粘膜组织获取的有创性操作是限制此模型应用的劣势，我们随后首次使用鼻分泌物无创标本分子指标建立难治性CRS预测诊断决策树 (Rhinology, 2020,IF=3.0),预测整体正确率达到94%；该研究为鼻科医生术前预测患者的预后及为难治性鼻窦炎患者提供早期干预如根治性的鼻内镜手术或提前使用口服糖皮质激素提供了依据。