光活化钌配合物用于肿瘤示踪与精准治疗的研究

Photoactivated therapy uses light to stimulate the cellular photosensitizers, which only become toxic upon light-irradiation. It provides a strong alternative to conventional cancer treatment and shows no damage to healthy tissue. Targeted therapy can be concentrated drugs in tumor, and is expected to improve the accuracy of treatment. Ruthenium complexes have been applied widely in luminescent tracking and cancer therapy due to their strong two-photon luminescence and efficient antitumor activities. Based on photoactivated therapy, targeted therapy and two-photon imaging, we will design and synthesize photoactivated ruthenium complexes with photo labile protected group and tumor targeting peptide for development of multi-functional ruthenium complexes. We will study their photoactivities, selectivity, photocytotoxity and two-photon luminescence imaging. The target and mechanism of anticancer will be explored as well. Furthermore, in vivo studies will be investigated to track and accurate treatment of tumor tissue. The project will provide significant evaluation in the development of metal prodrugs for tumor diagnosis and targeted therapy.

光活化治疗是利用光激发肿瘤内部的光敏剂，产生活性分子，杀死肿瘤细胞而对健康细胞不产生影响。靶向治疗是将药物聚集在肿瘤细胞内，特异性杀死肿瘤细胞，从而提高对肿瘤精准治疗的效果。近年来，钌配合物因其强的双光子荧光性质和优秀的抗肿瘤活性，在荧光成像和光活化治疗方面显示出良好的应用前景。因此，本项目基于钌配合物的双光子荧光性质，联合光活化治疗和靶向治疗，首先设计合成具有双光子荧光的钌配合物，然后引入光敏保护基团和靶向多肽，构建具有肿瘤靶向、光治疗、荧光示踪多功能于一体的新型光活化钌配合物，研究其光学性质和光活化能力，探索其对肿瘤细胞的选择性、光毒性和双光子荧光成像，确定其在肿瘤细胞中的作用靶点，提出其在细胞水平上的作用机制；在活体肿瘤模型上，研究其对肿瘤组织的荧光示踪和精准治疗，为开发新型肿瘤早期诊断试剂和靶向抗肿瘤药物奠定理论基础。

近年来，随着临床对肿瘤治疗药物和肿瘤诊断探针的迫切需求，研究对肿瘤细胞具有选择性杀伤力的金属药物在肿瘤治疗方面具有重大意义，同时，具有生物分子响应功能的金属配合物探针在分子器件、肿瘤影像等领域具有潜在的应用前景，越来越受到科技工作者的重视。在本项目的经费支持下，我们成功合成了一系列新型的金属钌配合物、铱配合物和锇配合物，详细研究了这些系列化合物的光吸收和发射性质，以及对肿瘤细胞的毒性和成像的研究，揭示了不同金属配合物在肿瘤光治疗和荧光成像方面的应用。2018～2020年度本项目标注国家自然科学基金资助正式发表的论文15篇，包括Angewandte Chemie International Edition、Coordination Chemistry Reviews、Chemical Communications等。中国发明专利申请或授权专利6项。部分研究工作被30余家国际科技新闻网正面评价及预测新型金属配合物有望进一步发展成为肿瘤治疗的临床药物，并受到国内外生物化学专家的关注和高水平期刊的引用。这些研究成果为临床药物的研究提供了理论基础。另外，本项目培养博士后4人和研究生10人，为该领域的交叉人才的培养做出了一定的贡献。最后，项目成员参与学术会议3人次，将学术成果在化学生物学领域传播和分享。