刺激响应的钌配合物纳米制剂用于肿瘤光声成像及化疗耐药应用研究

Malignant tumors have become "major killers" that pose a serious threat to human life and health. Chemotherapy is a commonly used method for cancer treatment. However, chemotherapy has side effect and can induce the occurrence of drug resistance in tumor cells, resulting in the failure of chemotherapy therapy. How to overcome drug resistance in tumors has been a hotspot of research. Based on our previous work, we design and prepare a series of glutathione-sensitive ruthenium complexes nanodrugs for photoacoustic imaging guided targeting therapy of the drug-resistant human breast cancer cells. The amphipathic adjuvant and ruthenium complexes with cyanine group are used to the direct synthesis of the nanodrugs by co-precipitation method. The nanodrugs can target tumors due to the high permeability and long retention effect. The over-expressed glutathione in drug-resistant breast tumor cells could make efficient release and selective accumulation of ruthenium complexes. As the controlled structures and rich functions, the ruthenium complexes could efficiently enrich mitochondria in tumor cells and effectively destroy the structure and function of mitochondria, thus killing tumor cells and overcoming drug resistance. This study is expected to achieve a good anti-tumor effect against drug-resistant human breast cancers via stimuli-responsive programmed specific targeting in nanomedicine.

恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命和健康的“主要杀手”。化疗是肿瘤治疗的常用手段，但化疗存在毒副作用，并诱导肿瘤产生抗药性，从而导致肿瘤治疗失败。如何克服肿瘤耐药是当前研究的热点。本项目在前期工作基础上，拟设计一种谷胱甘肽刺激响应的钌配合物纳米制剂用于人乳腺癌耐药肿瘤细胞的光声成像和靶向治疗。利用线粒体靶向的钌配合物通过偶氮双键偶联近红外光吸收的菁染料，再用两亲性辅药剂与其共沉淀，获得最终产物钌配合物纳米制剂。利用纳米制剂高渗透和长滞留效应，实现肿瘤被动靶向；利用耐药肿瘤细胞过表达谷胱甘肽的特点，实现钌配合物的高效释放和选择性蓄积；利用钌配合物结构可控、功能丰富的特点，实现肿瘤光声成像与线粒体靶向，达到高效地杀死肿瘤细胞和克服肿瘤耐药的效果，并深入探讨其抗癌机制。本研究创新地将肿瘤微环境与肿瘤的治疗巧妙地串联，有望为解决人乳腺癌的层级靶向治疗及其耐药等关键科学问题提供理论和技术基础。

恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命和健康的“主要杀手”。化疗是肿瘤治疗较为有效而又普遍使用的方法，然而肿瘤细胞频繁出现的耐药是导致化疗失败的主要原因。如何针对耐药肿瘤设计出高效低毒的抗肿瘤药物存在重大挑战。当前，金属钌配合物被报道具有多靶点和无交叉耐药等特点，适合用于多药耐药型肿瘤治疗。本项目创新性提出“金属钌配合物用于克服肿瘤多药耐药”的研究方法。借助有机合成技术，合成了多个有机分子配体，一方面将其发展成了分子识别探针，另一方面通过有机分子结构调控合成了金属钌配合物,用于ABC转运蛋白过表达的多药耐药型肿瘤治疗。在项目立项实施后，围绕有机分子配体和金属配合物合成以及纳米材料制备，用于解决生物分子识别和肿瘤多药耐药克服等问题。针对ABCG2介导的肿瘤多药耐药、耐顺铂肿瘤及ABCG2/ABCB1介导的肿瘤多药耐药等肿瘤耐药问题，本项目创新性率先制备了三个不同系列的钌配合物，并首次报道了发生自组装的环金属钌配合物结构，证实该系列钌配合物能有效解决上述耐药问题。这不仅为人们克服肿瘤耐药提供了借鉴思路，而且也逐渐形成了项目负责人自己的研究特色。通过配体合成与改造，我们进一步合成了多个有机分子，并将其发展成光声探针，用于活体内生物分子检测，从而有望实现改善疾病诊断与检测。我们设计合成了两种近红外光吸收的有机分子光声探针，率先在豆芽和小鼠组织中开展活体无创氟离子和铜离子光声成像检测。该方面的工作大力推动了可激活分子探针在光声成像检测与诊断的发展。此外，我们通过纳米手段，通过构建葡萄糖氧化酶修饰的上转换纳米探针，用于程序性的肿瘤饥饿-光动力协同治疗研究。证实这种多模协同治疗具有良好的肿瘤治疗效果。该项目为肿瘤治疗及疾病诊断提供了丰富的理论与实验基础。