作为肿瘤诊断试剂的钌配合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

Cancer has been one of the important diseases threatening human health and life. It is very important to develop early tumor diagnostic reagents and antitumor drugs for the early detection and treatment of tumor. In this project, by changing the ligand structures and introducing different substitutes, we design and synthesis a series of new ruthenium complexes with emission wavelength in near infrared. Based on the different reaction mechanism of complexes with thiol compounds, these complexes can act as fluorescent probes to identify tumor cells. We also establish a real-time observation and analytical technique to observe the transport and metabolism of ruthenium complexes in cell, and to realize the subcellular localization and visualization at single cell level. In combination with morphological analysis, we will study the entrance, distribution, existing form, and the effects on the cell and tissue, furthermore, explore the cellular uptake mechanism of ruthenium complex as fluorescent probe. The effect of ruthenium complex on the related gene, protein, and enzyme is also investigated, and the mechanism of ruthenium complex as antitumor drug is proposed. Based on these studies, we hope to obtain the multi-functional ruthenium complex, and to lay foundation for the development of tumor diagnostic reagent and antitumor drug.

恶性肿瘤一直是威胁人类生命和健康的重要疾病之一。开发肿瘤早期诊断试剂和抗肿瘤新药，对于肿瘤的及早发现和治疗具有重要意义。本项目根据分子设计与荧光探针的识别原理，设计合成一系列新型钌配合物；根据金属钌配合物分子与巯基化合物的不同反应机理，构建能够特异性识别肿瘤细胞和活体肿瘤的新型荧光分子探针；利用钌配合物的荧光成像特性，实时、动态、连续地观察钌配合物作为抗肿瘤药物在细胞内的吸收、分布、转运和代谢等过程，实现"亚细胞定位"和单细胞水平的"可视化"，探索钌配合物的细胞摄入原理；研究钌配合物的抗肿瘤活性及对肿瘤细胞凋亡信号通路中特定基因、蛋白和酶的作用及调控，全面科学地分析评价钌配合物作为抗肿瘤药物的的药代动力学特点，在细胞层次上阐明其抗肿瘤作用机制。通过本项目的研究，有望开发出对肿瘤细胞同时具有诊断识别和治疗的多功能药物，为发展金属钌配合物作为新型肿瘤诊断试剂和抗肿瘤药物奠定一定的理论基础。

恶性肿瘤一直是威胁人类生命和健康的重要疾病之一。开发肿瘤早期诊断试剂和抗肿瘤新药，对于肿瘤的及早发现和治疗具有重要意义。本项目设计合成了一种含有两个羟基的多吡啶钌配合物Ru1，其能够特异性地与Cu2+络合形成稳定的Ru-Cu复合物，可作为荧光探针实现对GSH、Hcy和Cys等生物硫醇分子的选择性识别。该复合物还可以进入到细胞的线粒体内并检测出细胞内的GSH，因此，可作为活细胞中的内源性GSH的荧光探针；设计合成了含有相同配体、不同金属中心的配合物Ru2和Os2。在非光照条件下Ru2和Os2对细胞都没有明显的毒性，但Ru2在465nm光照射下、Os2在633nm光照射条件下都表现出较高毒性；对Ru2和Os2在细胞内的定位及细胞摄取分析研究表明Ru 2可以进入到细胞的线粒体内，而Os2可以进入到细胞的溶酶体内。因此，Os2可作为溶酶体探针和光动力治疗试剂，而Ru 2则可作为线粒体探针和光动力治疗试剂；设计合成了结构相似的钌配合物Ru1和Ru3，它们对肿瘤细胞和正常细胞都表现出明显的细胞选择性，并且Ru1对BEL-7402表现出更高的抗肿瘤活性。与Ru3相比，Ru1的细胞摄取效率更高。进入细胞后，Ru3主要在线粒体聚集，通过诱导Bax上调和Bcl-2下调而诱导肿瘤细胞凋亡。因此Ru1既可以作为肿瘤细胞的荧光诊断试剂，又具有良好的抗肿瘤活性。上述研究为发展过渡金属配合物作为荧光探针和抗肿瘤药物奠定了一定的理论基础。