用于CAA早期诊断的18F标记的有机小分子探针研究

Cerebral amyloid angiopathy (CAA), one type of cerebrovascular diseases is related to β-amyloid protein (Aβ). It brings a serious threat to the physical and mental health of the elderly. An early accurate diagnosis of CAA is beneficial to the prevention and treatment of various related disease. However, the current research on imaging agents for CAA is limited and the effect is moderate. Therefore, the study of excellent CAA imaging agents is imperative. The rigid planar scaffold and novel flexible structure are two types of Aβ probes. In this project, we will design and synthesize Al18F-labeled phenylbenzothiazole derivatives and 18F-labeled novel flexible ligands targeting Aβ deposition in blood vessel walls of the brain, and then evaluate their properties including stability, lipophilicity, affinity, specificity, the ability of BBB penetration and washout by various methods. The aim of this project is to screen out novel PET probes with high binding affinity and selectivity to Aβ deposition in blood vessels of CAA patient, and lay the theoretical and practical basis for the early definitive detection of CAA by PET imaging. In addition, the novel labelling method of Al18F in aqueous solution for the rigid planar scaffold (phenylbenzothiazole derivatives) and new binding modes between the flexible probes and Aβ protein will be explored in this project. The research is of great significance for promoting the development of novel radiopharmaceuticals with independent intellectual property right for our country.

脑淀粉样血管病(CAA)是一种与β-淀粉样蛋白(Aβ)有关的脑血管病变，它严重威胁老年人身心健康，它的早期确诊有助于多种相关疾病的防治，而目前CAA诊断药物研究较少，效果一般，因此优良CAA显像剂的研发势在必行。本项目以脑血管壁沉积的Aβ蛋白为靶点，在前期研究基础上对刚性共轭平面的苯基苯并噻唑类衍生物和新型柔性Aβ探针结构进行修饰，通过体内外多种方法对探针的稳定性、脂溶性、亲和力、特异性、脑摄取与清除能力等多方面进行评价，以期筛选出与CAA患者脑血管壁Aβ具有高亲和性和选择性的PET显像剂，为实现CAA的早期无创伤准确诊断奠定理论与实践基础。此外，刚性平面结构的苯基苯并噻唑类衍生物采用新型的Al18F水溶液标记方法以及柔性分子探针与Aβ蛋白结合模式的探索也是本项目的研究重点。本项目对推动具有我国自主知识产权的新型放射性药物研发具有重要意义。

研究背景：脑淀粉样血管病(CAA)是一种与β-淀粉样蛋白(Aβ)有关的脑血管病变，它严重威胁老年人身心健康，它的早期确诊有助于多种相关疾病的防治，而目前CAA诊断药物研究较少，效果一般，因此优良CAA显像剂的研发势在必行。研究内容：本项目以脑血管壁沉积的Aβ蛋白为靶点，在前期研究基础上构建了两类分子包括Al18F标记的刚性共轭平面的苯基苯并噻唑以及苯基苯并噁唑类衍生物以及18F标记的新型柔性Aβ探针，通过体内外多种方法对探针的稳定性、脂溶性、亲和力、特异性、脑摄取与清除能力等多方面进行评价，同时对柔性分子探针与Aβ蛋白结合进行构效关系研究并提出新的结合模式假说。此外，本项目还探索了Al18F标记的苯基苯并噻唑类衍生物在肿瘤显像方面的应用。重要结果：1.Al18F标记的PEG链修饰的经典刚性平面结构的苯基苯并噻唑类以及苯基苯并噁唑类衍生物 Aβ小分子探针具有对Aβ蛋白中等的亲和力,需要进一步的结构优化。2. Al18F标记苯基苯并噻唑衍生物可以清晰地显示MCF-7及Hela荷瘤小鼠的肿瘤，在肿瘤显像中有一定的应用前景。3.新型柔性Aβ探针在结构修饰上具有很大的容忍性，它与Aβ蛋白的结合与刚性平面结构的探针有一定的差异。4. 构建的18F标记的新型柔性CAA-Aβ探针(多齿苄基二胺衍生物)具有与Aβ蛋白非常高的亲和力，但是18F标记方法还需进一步改进。关键数据及科学意义：1. Al18F标记的苯基苯并噻唑衍生物在肿瘤成像中表现出优良性质，具有转化为肿瘤显像剂的潜力；2. 理论和实验均证实构建的柔性CAA- Aβ(多齿苄基二胺衍生物)探针具有与Aβ蛋白非常高的亲和力，为开发新型柔性CAA- Aβ探针提供理论和实验依据。