去泛素化酶USP25调节Toll样受体介导信号转导的机制

Toll-like receptors (TLRs) play critical roles in innate immune responses, autoimmune diseases as well as in tumorigenesis and tumor metastasis. TLR-mediated signaling has attracted increasing attention in the field of biomedical research since the first Toll was identified in Drosophila. There are about two dozens of chemicals or antibodies targeting TLRs that are or have been finished in clinical trials for treatment of infection, cancer, allergic or autoimmune diseases. Therefore, studying TLR-mediated signaling and its regulation not only makes theoretical advancement in infection and inflammation, but also provides targets for drugs or vaccines designed to treat diseases related to infection and inflammation. We have generated mice deficient in USP25, a deubiquitinating enzyme, and our prelimilary data demonstrate that USP25 regulates signaling initiated by various TLRs. In this study, we plan to analyze the role of USP25 in TLR-mediated signaling and the mechanisms by which USP25 is involved in this process.

Toll样受体是一类重要的模式识别受体，在天然免疫反应、炎症反应、自身免疫性疾病以及肿瘤发生与转移等过程中起着非常重要的作用。自Toll首次在果蝇中发现以来，对Toll样受体介导信号转导的研究一直是生命科学领域的研究热点。目前已经有数十种针对Toll样受体的化合物正在进行或者已经完成了临床试验，用来治疗感染、肿瘤、过敏性或自身免疫性疾病。因此，对Toll样受体介导的信号转导及其调节机制的研究不仅在理论上深化对感染与炎症引发的相关疾病的认识，同时对研究和开发针对某些疾病的有效疫苗和药物具有指导性意义。我们的初步结果表明，USP25在各类不同的细胞中都参与调控Toll样受体介导的信号转导。本项目将通过生物化学、细胞以及分子生物学等研究手段，同时结合基因敲除小鼠以及相关动物疾病模型，阐明USP25在Toll样受体介导的信号转导中的功能，探索USP25调节这一过程的机制。

宿主模式识别受体识别病原微生物，触发一系列的信号转导，诱导相关基因的表达，进而促进抗感染免疫应答。然而对模式识别受体介导的信号转导过程及其调控的过程与机制仍然缺乏足够的了解，也是国际上细胞分子免疫学的研究热点之一。在本项目和基金委其它项目的资助下，我们鉴定了调控宿主抗病毒天然免疫信号转道过程中的若干个蛋白，包括USP18，USP25以及INKIT等。其中USP25通过去泛素化TRAF3抑制其降解，促进病毒感染诱导的下游基因的表达以及宿主抗病毒免疫反应；USP18通过招募USP20介导MITA的去泛素化，抑制MITA通过蛋白酶体途径降解，促进宿主抗病毒免疫应答；INKIT是一个受病毒感染诱导表达的蛋白，.通过抑制TBK1/IKKi-IRF3以及IKKa/b-p65之间的相互作用，进而抑制病毒感染后IRF3与p65的激活，负调节宿主抗病毒免疫反应。这些结果进一步推动了我们对宿主抗病毒免疫应答过程的了解，为未来治疗病毒性疾病提供了分子靶标。.在项目执行过程中，项目主持人以通讯作者或共同通讯作者发表SCI论文5篇，包括Cell Host Microbe，Cell Research，PNAS，JBC以及ABBS，获得2015年教育部自然科学一等奖一项（第二完成人），2016年国家自然科学二等奖一项（第二完成人），获得2017年细胞生物学会-CST青年研究员奖入围奖，2016年获得国家自然科学基金委优秀青年科学基金的资助等奖励与荣誉。