神经胶质瘤细胞PDGFRα表达和转运机制及其治疗应用的研究

神经胶质瘤是人类中枢神经系统发病率最高的原发性肿瘤，目前尚无有效治疗方案。阐明胶质瘤的细胞和分子起源将有助于确定有效治疗靶点。参照正常神经胶质系发生过程，我们发现胶质瘤细胞相当于被阻滞在胶质前体细胞阶段。本项目旨在揭示胶质瘤细胞分化受阻和增殖过度的重要分子机制。已知血小板衍化生长因子α受体（PDGFRα）在胶质瘤的发生和发展中持续激活，我们发现胶质瘤细胞PDGFRα的过表达与bFGF信号相关。本研究包括以下四方面：1）阐明胶质瘤细胞bFGF依赖的PDGFRα表达机制：bFGF可能通过作用于细胞表面酪氨酸激酶受体、或不经过受体直接在核内调控基因的表达；2）阐明胶质瘤细胞PDGFRα在细胞膜和细胞质间转运的机制；3）应用肿瘤异种移植模型，探索是否可通过抑制bFGF依赖的PDGFRα的表达，或其向膜上的转运来抑制肿瘤的形成。4）探讨bFGF信号是否可能起到成形素的作用决定胶质瘤细胞发育的命运。

神经胶质瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发性肿瘤。目前， 神经胶质瘤的诊断仍然依赖于形态学观察，本领域过去的研究没有能发现有效的治疗方案。我们认为，对胶质瘤的细胞和分子起源的研究将为胶质瘤的治疗奠定理论基础。结合本领域近几年的发展，本项目研究了血小板衍化生长因子受体 （PDGFRA） 在胶质瘤细胞中表达和转运的机理，并建立了利用 PDGFRA和表皮生长因子受体 (EGFR) 的基因共表达网络对胶质瘤的分子分型方案。我们已完成和正在完成的工作总结如下： .1）PDGFRA在胶质瘤细胞中表达的机理和临床意义：我们发现，在大部分高表达PDGFRA的胶质瘤中，PDGFRA的表达是由FGF2调节的。这样的胶质瘤伴有IDH1的突变，1号染色体短臂和19号染色体长臂的杂合性缺失；病人的发病年轻，生存期较长。 .2）PDGFRA在胶质瘤细胞中空间表达的调控：PDGFRA信号的增强依赖于胶质瘤细胞表面PDGFRA能否感知微环境的PDGF。 我们研究了 胶质瘤细胞中PDGFRA空间表达的调控， 发现胶质瘤细胞表面PDGFRA的表达受ERK信号的负调控。 U0126在胶质瘤细胞中诱导的ERK信号增强 (positive feedback)，伴随着PDGFRA从内体转运和循环小泡中分离出来，富集于高尔基体网络中，并导致胶质瘤细胞增殖能力的降低。 .3）PDGFRA和EGFR共表达分子网络的构建及其在胶质瘤分子分型中的应用：我们假设，与神经胶质瘤发生相关的关键信号通路可用于胶质瘤的分子分型。我们发现了胶质瘤中EGFR和PDGFRA基因共表达模块，即EM（EGFR-Module）和PM（PDGFRA-Module）。根据EM/PM的表达特征，我们建立了一种新的胶质瘤分子分型方案。 该方案能将成人胶质瘤分为三个主要大类：高表达EM的胶质瘤亚型、高表达PM的胶质瘤亚型和EM、PM表达水平均低的EMlowPMlow胶质瘤亚型。EM/PM胶质瘤分子亚型在转录组和遗传背景上有特征性的差异。临床数据显示， EM/PM胶质瘤亚型的病人在发病年龄和预后上也有特征性的差异。我们的结果提示，EM/PM分子分型是一种全新的神经胶质瘤分子诊断体系，为寻找胶质瘤治疗靶点提供新思路。