肌肉因子Irisin对心肌肥厚的调控作用及其机制研究

Cardiac hypertrophy is a common pathophysiological process in various cardiovascular disease which still has no effective therapies. Irisin is a novel myokine secreted by skeletal muscle which is mainly involved in the regulation of energy metabolism. However, its role in cardiac hypertrophy is stiil unclear. We previously demonstrated that circulating Irisin concentration is elevated in patients suffered from cardiac hypertrophy, and the Irisin concentration is positively correlated with the degree of cardiac hypertrophy. Moreover, the hypertrophic phenotype is attenuated after recombinant Irisin administration. In the present project, we plan to generate animal models of cardiac hypertrophy by transverse aortic construction. Then, recombinant Irisin or Adeno-Associated Virus Serotype 9 (AAV9) will be injected to mice to alter the expression of Irisin in heart to observe the changes in hypertrophic phenotype. Next, using histopathologic and molecular biological methods, we try to figure out the regulatory role of Irisin in energy metabolism in hypertrophic hearts. Finally, we try to find the key molecule interacted with Irisin by High Performance Liquid Chromatography and co-immunoprecipitation to demonstrated the mechanism of how Irisin regulates cardiac hypertrophy and energy metabolism. Our aim is to elucidate the role and mechanism of Irisin in cardiac hypertrophy and energy metabolism, providing a new molecular target for prevention and therapy of cardiac hypertrophy and heart failure.

心肌肥厚是许多心血管疾病的共同病理生理过程，目前仍有没有有效的治疗手段。Irisin目前被认为是一种由骨骼肌分泌的细胞因子，主要参与调控能量代谢，但其在心肌肥厚中的作用仍不明确。本项目前期实验发现心肌肥厚患者外周血中Irisin表达增加，其表达量与心肌肥厚程度呈正相关。外源性给予Irisin可减轻小鼠心肌肥厚程度。本项目将首先通过构建心肌肥厚小鼠模型，明确Irisin的表达变化。接着通过注射重组Irisin蛋白或腺病毒干扰改变心肌肥厚小鼠心脏内Irisin表达，观察相关表型以明确Irisin对心肌肥厚的调控作用。接着以肥厚心脏中能量代谢改变为切入点，探索Irisin对心肌肥厚的调控机制，最后通过分子生物学、组织病理学等手段寻找Irisin调控心肌肥厚及能量代谢的关键分子，最终明确Irisin对心肌肥厚的调控作用及机制，为今后心肌肥厚的诊断和治疗提供新的靶点。

IRISIN是一种肌肉分泌蛋白，主要由骨骼肌分泌。既往研究显示IRISIN在运动后的骨骼肌会分泌增加。心肌细胞与骨骼肌细胞同为横纹肌，在压力负荷增加时心肌细胞是否会分泌IRISIN以及IRISIN对压力负荷诱导的心肌肥厚是否具有调控作用是本项目的主要研究目的。目前项目已完成IRISIN对病理性心肌肥厚调控作用及调控机制的研究。本项目首次发现了肌肉因子IRISIN对压力负荷诱导的心肌肥厚具有明显的保护作用。在病理性心肌肥厚心脏中，项目组发现IRISIN的表达明显降低，提示我们IRISIN可能对病理性心肌肥厚存在调控作用。此后在细胞及动物模型中，通过基因敲减及外源性注射等方法，项目组证实了IRISIN敲减可显著加重病理性心肌肥厚，并加快向心衰的演进。而通过外源性注射IRISIN则可显著改善病理性心肌肥厚及心脏收缩功能，上述成果明确证明了IRISIN对病理性心肌肥厚具有保护作用。此后，项目组深入研究发现IRISIN可通过激活AMPK，进而抑制mTOR的活性，最终改善心肌肥厚。而应用了AMPK抑制剂后，IRISIN的心肌肥厚保护作用消失，从而进一步证明了IRISIN可通过AMPK-mTOR信号通路调控心肌肥厚的发生发展。此后，项目初步研究了Irisin作为FNDC5的胞外剪切段，其潜在的剪切酶可能是ADAM家族蛋白。项目通过ADAM抑制剂发现FNDC5的表达无明显变化，但Irisin的表达明显下降，这初步证实了ADAM家族蛋白是FNDC5剪切为Irisin的关键酶。此外，本项目结合临床，通过检测心肌肥厚患者外周血中Irisin含量，项目组发现Irisin的表达是心肌肥厚患者发生MACE事件的独立危险因子，这也表明Irisin可能是临床上预测心肌肥厚患者预后的新型分子标志物。上述项目成果已发表于Clinical Science杂志。