Shp2介导的HIF-1α表达活化对三阴乳腺癌干细胞的调控及其预测化疗敏感性的临床意义研究

Triple negative breast cancer (TNBC) possesses high recurrence/metastasis potential and extremely low chemo-sensitivity, which usually lead to the poor prognosis of patients. Identification of novel prognostic biomarker and therapeutic target has been a key point of TNBC research to date. In previous work, we found that high Shp2 expression correlated with the cancer metastasis and chemo-resistance, moreover, Shp2 might promote the self-renewal of the cancer stem cells in TNBC. We therefore predicted that Shp2 might affect the recurrence/metastasis and chemo-resistance of TNBC through regulating the self-renewal of TNBC stem cells. In this project, we will use multiple experimental models to investigate the regulatory role of Shp2 in TNBC stem cells. We will also clarify the regulation of HIF-1a by Shp2 and its significance in the regulation of TNBC stem cells. Moreover, we are going to utilize a large amount TNBC samples with clinic-pathological and follow-up information to explore the significance and prognostic value of shp2 in the chemotherapy. Our results could provide a novel prognostic biomarker and therapeutic target for TNBC patients.

三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)复发转移率高、化疗不敏感，预后极差。探明TNBC复发转移和化疗耐药的机制，寻找新的治疗靶点是当前乳腺癌研究的热点问题。本项目的前期结果发现酪氨酸磷酸酶Shp2在TNBC中表达升高且与TNBC的复发转移和化疗中耐药相关，进一步研究提示Shp2可能促进TNBC干细胞的自我更新。由此，我们推测Shp2可能通过调控TNBC干细胞的自我更新进而影响TNBC的复发转移和化疗耐药。本项目拟利用多种体内外文研究模型深入探讨Shp2对TNBC干细胞的调控作用，从Shp2对HIF-1a的调控入手，揭示其调控TN BC干细胞的分子机制，再利用大规模的TNBC样本及其临床病理和随访资料，系统分析Shp2作为TNBC预后标志物和用药指标的价值。本项目的实施可望为肿瘤干细胞的调控提供新的理论，也为三阴乳腺癌患者的诊断和治疗提供新的靶标。

三阴乳腺癌（TNBC）对化疗和靶向治疗不敏感，复发转移率较高，预后极差，其复发转移的机制及治疗靶点的探索研究较少，本项目以Shp2分子为出发点，研究其对三阴乳腺癌恶性生物学行为的调控，并进一步探究其信号转导机制及其在三阴乳腺癌细胞干性调控中的作用，以期明确其在三阴乳腺癌化疗抵抗和和不良预后判断中的临床转化价值。本课题按照计划首先在基因、蛋白及组织学水平上分析TNBC样本及其转移灶组织中Shp2的表达情况，并将Shp2的表达与TNBC患者的临床病理特征及复发、生存期等信息进行统计分析。之后建立高低表达Shp2的三阴乳腺癌细胞系，行分子生物学细胞体外实验及动物体内研究，探究Shp2对TNBC细胞恶性生物学行为及干性的调控。在机制研究方面阐明以Shp2为核心Shp2/GGT1轴在三阴乳腺癌恶性生物学行为及顺铂耐药中的作用机制，并进一步行临床转化研究，在临床样本中探索Shp2对三阴乳腺癌患者化疗耐药及Shp2与GGT1对三阴乳腺癌不良预后的联合预警价值。本研究为三阴乳腺癌基础机制研究提供实验支撑，为将来三阴乳腺癌的靶向治疗研究及预后判断标志物筛选提供可靠实验数据。