靶向TfR分子影像早期预测Everolimus逆转三阴乳腺癌化疗耐药的疗效及机制

The main mechanism of chemotherapy resistance for triple negative breast cancer is the overactivation of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, and Everolimus has potential in reversing drug resistance. However, not all patients could benefit from Everolimus in clinical practice. In this study, we will synthesize a kind of targeting transferrin receptor probe of 64Cu-Transferrin, and establish triple negative breast cancer and the corresponding cisplatin resistant xenografts to investigate the mutation of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and the therapeutic effect of Everolimus. Then, we will establish transferrin receptor high-expressed and low-expressed models to explore the role of transferrin receptor in reversing drug resistance by Everolimus. We aim to find the optimal protocol and parameters of TfR-targeted imaging in predicting prognosis to guide future individualized treatment of Everolimus in triple negative breast cancer.

三阴性乳腺癌耐药细胞多为PI3K/AKT/mTOR通路过度激活，联合Everolimus可以逆转化疗耐药，但临床实践证明并非所有患者均能从中获益。因此，本课题拟利用靶向转铁蛋白受体的分子影像探针64Cu-Transferrin作为受体显像的手段，通过建立三阴性乳腺癌及顺铂耐药的荷瘤鼠模型，研究TfR在Everolimus逆转化疗耐药中的关键作用及靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路药物的敏感性变化与靶向TfR显像之间的关系，建立无创、灵敏的靶向TfR显像在体监测PI3K/AKT/mTOR通路的分子影像学手段，早期筛选Everolimus潜在受益人群及对治疗过程进行无创、动态监测，实现分子影像指导下的三阴性乳腺癌的肿瘤个体化治疗。

三阴性乳腺癌恶性程度高、预后差，治疗后易复发、耐药，目前临床上缺少有效的诊疗靶点。本项目拟以转铁蛋白-转铁蛋白受体系统为突破点，构建特异性靶向三阴性乳腺癌的分子影像探针以及诊疗一体化纳米探针，用于早期筛选三阴性乳腺癌耐药群体以及增强三阴性乳腺癌免疫响应。本项目围绕无创监测三阴性乳腺癌耐药亚型及精准诊疗以增强免疫响应这两个主要目标，分为以下两个部分进行探索：①制备64Cu-Tf分子影像探针，PET/CT显像结果表明该探针可用于在体无创可视化监测Everolimus逆转三阴性乳腺癌顺铂耐药，Western Blot结果也阐明转铁蛋白受体的表达与mTOR的表达呈正相关，为临床筛选化疗耐药患者提供了新的分子影像手段；②首创性制备GA-Fe@Tf-131I纳米探针，该探针集多模态成像、放射性核素治疗（全身）、光热治疗（局部）于一体，在体多模态成像实验结果表明该探针可特异性聚集于三阴性乳腺癌肿瘤区域，在体治疗实验结果显示在低剂量放射性核素（200 μCi/kg）治疗联合低温光热（43℃）治疗下该探针亦能够有效发挥抗肿瘤效应，组织流式和免疫荧光实验结果证实该探针能够显著增强免疫检查点抑制剂（KN046）的抗肿瘤疗效。以上研究为三阴性乳腺癌的诊断和治疗提供了新思路。