谷氨酸通过肿瘤坏死因子alpha(TNF-alpha)及肿瘤坏死样弱凋亡因子（TWEAK）介导心梗后心肌重构的研究

以心力衰竭为终末阶段和重要致死原因的心肌梗塞是危害人类健康的重大疾病。心肌重构是心梗向心衰转化的重要桥梁。揭示心梗后心肌重构的发生机制对于防治心衰和减少心梗病死率具有重大的理论意义和临床应用价值。本课题拟探讨谷氨酸信号系统在心梗后心肌重构中的作用，研究将集中于寻找心梗后心肌细胞中激活肿瘤坏死因子? (TNF-alpha)/肿瘤坏死样弱凋亡因子（TWEAK）信号通路的上游调控分子,目标锁定于谷氨酸，因心梗后损伤的心肌细胞泄漏谷氨酸致使局部心肌间质的谷氨酸水平升高，并有报道称该现象与心梗严重程度相关。研究将从整体、细胞和分子水平探讨在心梗后谷氨酸能否作为上游信号分子通过离子型谷氨酸受体而激活TNF-alpha/TWEAK信号通路，从而诱导心肌细胞凋亡、成纤维细胞增殖和整体情况下的心肌重构。

谷氨酸（glutamate, Glu）与脑内的多种生理功能及病理改变有关。谷氨酸受体分为促代谢型和促离子型（iGluR)两大类。目前有关谷氨酸受体的大部分研究主要集中在中枢神经系统，而对于外周组织谷氨酸受体的功能则很少研究。本工作主要通过在体和离体实验，从整体、器官、细胞和分子水平研究了iGluRs在心肌的分布和病理生理作用，主要想回答以下问题：1）陈旧性MI发生心肌重构后iGluRs表达是否上调？2）心肌细胞iGluRs表达上调或被激动后有何生物学效应？后者是否会引发心肌细胞有利于心律失常发生的病理生理变化？iGluRs是否是诱发心源性猝死（SCD）的一个危险因素？. 我们得出以下结论:慢性MI及心交感神经芽生时Glu -iGluRs信号系统对心脏功能和心律的正常维持发挥了有害作用。MI及心交感神经芽生的大鼠心肌组织中iGluRs表达明显上调，后者使得心脏对Glu的敏感性增高，从而导致Glu对心肌细胞产生毒性作用，包括心肌细胞氧化应激损伤、线粒体功能降低和凋亡或坏死的发生。这些效应发生后，将对心脏泵功能及电生理的稳定性产生负面效应，从而诱发心功能减退，心律失常和猝死。因此，iGluRs可看作是一种新的心源性猝死的危险因素。抑制iGluRs介导的心脏有害效应对防治慢性MI病人发生心律失常和猝死可能有潜在价值。