抑制NF-κB激活通路的新型PACs类先导物的发现、作用机制及抗肿瘤研究

恶性肿瘤已成为严重影响人们生命健康的重大问题，新作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发具有重要意义。核因子κB(NF-κB)近年被发现对肿瘤细胞的生长、增殖以及药物耐受等有重要贡献，NF-κB激活通路已成为新型抗肿瘤药物设计的重要靶标。我们前期研究已发现，基于可食用天然产物（Dietary Agents）姜黄素的新型多芳烯衍生物(PACs)具有显著的抑制NF-κB激活通路的能力，并且对多种肿瘤细胞的增殖表现出优异的抑制作用，是一类NF-κB靶向的新型抗肿瘤活性分子。本项目将在已获得的构效关系基础上，构建以构象限制、取代基变换以及环特性变换等为特点的新PACs化合物库；通过对新化合物抑制NF-κB激活通路的活性筛选，发现高活性先导化合物；对先导化合物作用的分子机制进行系统研究并探讨其构效关系；结合抗肿瘤活性评价，为一类基于天然产物的创新抗肿瘤药物的研发提供重要依据。

恶性肿瘤已成为严重影响人们生命健康的重大问题，新作用靶点和作用机制的创新抗肿瘤药物的研发具有重要意义。NF-κB激活通路是抗肿瘤药物设计的重要靶标。本课题在前期工作基础上，根据课题计划，所取得的成果如下：. 1）.成功设计构建了含有多种结构特征的157个目标化合物新PACs化合物库；其中139个为新化合物；. 2）.成功发现高活性抗肿瘤分子，有35个分子对所选5株肿瘤细胞增殖抑制的IC50小于1.0μM，为细胞强抗肿瘤活性分子。其中活性最好的化合物T71对5株细胞的IC50在100nM左右；. 3）.构效分析发现了重要的活性规律：发现经典姜黄素衍生物PACD系列的抗肿瘤活性普遍低于PACT系列分子，5株细胞的IC50多数在低微摩尔每升水平，活性的提高2－200倍；α,β-不饱和酮连接链对分子活性的产生具有重要作用；. 4）.成功发现对NF-κB通路抑制具有高抑制活性分子，大多数PACT系列分子对NF-κB转核通路具有显著的抑制活性，远远高于姜黄素及其经典衍生物的活性；活性最强的化合物T37（0.54μM）比姜黄素约提高了40倍；. 5）.揭示了PAC系列分子可在体内肿瘤细胞中NF-κB转核通路产生显著的抑制活性；. 6）.发现PAC系列分子对NF-κB转核通路的抑制活性趋势与其抗肿瘤活性具有高度一致性，提示4-芳叉结构的引入对其NF-κB通路抑制活性具有重要贡献；同时NF-κB通路是PACT系列分子抗肿瘤作用的重要靶点；. 7）.揭示了IKK激酶是PAC系列分子抑制NF-κB转核通路的重要靶点；. 8）.体内研究发现，所设计活性分子具有较好的体内转运特性，较低的毒性；代表性活性分子可对移植肿瘤产生明显增殖产生明显的抑制作用；同时能有效缓解移植瘤对裸鼠的肝，肺的损害。. 本课题研究工作一方面进一步证明了NF-κB 激活通路是重要的抗肿瘤靶标，另一方面，基于天然产物姜黄素所新设计的分子，具有强抗肿瘤活性；所发现高活性先导化合物可作为进一步药物研发的重要候选分子；本研究成果为一类基于天然产物的创新抗肿瘤药物的研发提供了重要依据。