基于分子柔性和动力学信息的蛋白质折叠机理研究

蛋白质分子本身所固有的拓扑结构和动力学特性对于蛋白质折叠和蛋白质-蛋白质相互作用与识别具有重要的影响。本项目旨在采用弹性网络模型和Gō模型，结合正则模分析、随机动力学、蒙特卡罗模拟以及全原子分子动力学模拟，从动力学的角度，考察蛋白质天然结构的柔性，建立有效刻画蛋白质分子局部和整体结构柔性的物理参量，探讨蛋白质结构柔性与蛋白质折叠/去折叠事件的次序以及折叠速率之间的内在联系，通过对蛋白质柔性分析来识别折叠核，为揭示蛋白质折叠/去折叠的机理以及蛋白质-蛋白质相互作用与识别的机制提供有益的探索，并将蛋白质结构柔性分析方法用于蛋白质-蛋白质对接研究，为建立基于蛋白质结构柔性分析的蛋白质-蛋白质柔性对接方法打下坚实的基础。

用弹性网络模型和Gō模型，结合分子对接、正则模分析及分子动力学模拟，从动力学角度考察了蛋白质天然结构的柔性，建立了有效刻画蛋白质分子局部和整体结构柔性的物理参量。把静电相互作用加到传统的Gō模型中，研究了嗜热蛋白抗高温的物理机制，发现该蛋白及其突变体具有相似的折叠路径。发展了一种基于弹性网络模型的有效热力学方法，成功用于蛋白质功能性构象转变中关键残基的识别，该方法能够有效识别蛋白质的功能位点，为蛋白质的功能改造及基于结构的药物设计提供有效的理论工具。用弹性网络模型和分子动力学模拟，研究了蛋白质结构本身所固有的动力学特性对蛋白质去折叠过程的影响，结果表明弹性网络模型不仅能够预测蛋白质的功能性运动模式，还能够有效预测蛋白质的去折叠过程。将蛋白质结构柔性分析方法用于蛋白质-蛋白质对接研究，开发了一套集成分子对接程序 HoDock，在最近的国际CAPRI对接比赛中应用并取得了好的成绩。通过完成本项目，在国内外核心期刊发表论文14篇，其中SCI收录12篇，已受理国家发明专利3项，培养已获博士学位研究生5 名、已获硕士学位研究生4名。