NOD样受体介导的免疫调控在糖尿病肾病中的作用机制及干预策略

NOD样受体是一类新型胞浆内的固有免疫模式识别受体，识别细胞内PAMPs或内源性危险信号相关分子，从而启动免疫应答，在自身免疫调节中起重要作用。但有关其在肾脏中表达及在糖尿病肾病中的作用，迄今尚未见报道。我们在前期工作中首次证实NOD样受体中的NOD2 和NALP3在糖尿病病人的肾脏中表达显著升高，提示其在糖尿病肾病中可能发挥重要作用。为此，本课题将首次从参与固有免疫调控的NOD样受体入手，通过细胞、动物模型以及临床标本对NOD2 和NALP3形成的炎性体在糖尿病肾病中的作用及机制进行研究，同时提出干预策略；运用超声微泡介导的基因靶向治疗来抑制NOD2或NALP3的表达和通过晶体结构解析NOD2的重要功能域CARD并结合计算机分子模拟技术来设计和筛选NOD2的抑制剂，验证其作用。本课题将探讨转化医学研究模式，具有多学科交叉特点，为糖尿病肾病的防治提供新的靶点和思路，具有重要理论和应用价值。

固有免疫是机体免疫系统的第一道防线，主要通过模式识别受体(PRRs)来识别大量病原和危险相关分子模式(PAMPs, DAMPs)，通过激活下游信号转导通路，促进炎症并驱动和调节适应性免疫应答。近年来人们发现，肾脏固有免疫的信号传导调节是启动有效、适度的免疫应答的关键环节，过度的固有免疫信号活化可诱发炎症而导致肾脏损伤。Toll 样受体(TLR) 和NOD 样受体(NLR)是PRR2个主要的家族成员。目前对PRR在肾脏中的研究主要集中于TLR，而认为在固有免疫中可能具有更广泛的病理生理作用的NLR在肾脏中的作用与调控机制却不清楚。为此， 本课题通过体外细胞实验、基因敲除小鼠模型以及临床标本的检测对NOD样受体特别是其重要成员NOD2在糖尿病肾病中的作用及机制进行研究， 并取得了以下成果（1）揭示模式识别受体NOD2在肾脏病发生发展中的作用，发现NOD2通过促进足细胞的炎性反应，进而影响胰岛素信号通路和细胞内钙离子的释放，最终导致足细胞结构与功能损伤的机制。同时我们在对糖尿病肾病、IgA肾病、系统性红斑狼疮性肾炎、新月体性肾小球肾炎、局灶阶段性肾小球硬化等各种原发、继发性肾脏病患者的肾活检组织检测中发现NOD样受体成员中的NOD2的表达均显著上调，并与肾小球滤过率(eGFR)呈负相关，提示NOD2可能作为一个共同的调控因子参与了肾小球疾病的发生发展。（2）首次证明NOD2是mRNA结合蛋白HuR的一个重要靶标，NADPH氧化酶对HuR的调控在NOD2 mRNA稳定性方面起到关键作用。（3） Progranulin (PGRN) 是一种自分泌生长因子，在上皮、免疫、神经和软骨等细胞中存在生理性表达并在多种生理和疾病进程中发挥关键作用。我们发现外源性Progranulin重组蛋白通过降低NOD2介导的炎性反应而有效减轻肾脏损伤，为NOD2作为靶标治疗炎性相关肾脏疾病提供了重要的理论依据和实验基础。目前， 以此课题为资助， 在Kidney International、Hypertension、Free Radic Biol Med、J Biol Chem等本领域权威期刊上共发表SCI论文11篇， 并获得国家杰出青年基金资助。