TNFAIP8家族在糖尿病肾病中的作用及机制研究

TNF-α诱导蛋白8（TNFAIP8）家族是最近新发现的一组具有高度序列同源性的蛋白，在维持细胞稳态和自身免疫调节方面具有重要作用。糖尿病肾病的发病机制复杂，有关TNFAIP8家族在肾脏中的表达及在糖尿病肾病中的作用，迄今尚未见报道。本课题在前期工作中首次证实TNFAIP8家族中的TNFAIP8和TIPE2 在糖尿病病人的肾脏中表达显著升高，提示其在糖尿病肾病发生发展中可能起重要作用。为此，本课题拟通过临床标本、动物模型及体外细胞实验阐明TNFAIP8作为促细胞增殖和抗凋亡因子在糖尿病肾病中的作用及调控机制。 我们还将利用TIPE2-/-敲基因鼠探讨TIPE2作为免疫反应中重要的负调控因子在糖尿病肾病中的保护性作用。同时运用计算机辅助分子模拟与药物设计技术来设计和筛选TNFAIP8的有效抑制剂，验证其作用。本课题将为糖尿病肾病的防治提供新的靶点和思路，具有重要的理论意义和应用价值。

肾小球硬化是糖尿病肾病和慢性肾功能衰竭的基本病理改变。近年的研究表明，自身免疫与炎症是糖尿病肾病的主要发病机制之一。TNF-α诱导蛋白8（TNFAIP8）家族是最近新发现的一组具有高度序列同源性的蛋白，在维持细胞稳态和自身免疫调节方面具有重要作用。TNFAIP8家族目前包括4个成员：TNFAIP8、TIPE1 （TNFAIP8L1）、TIPE2和 TIPE3。但有关TNFAIP8家族是否在肾脏中表达以及是否在糖尿病肾病中发挥重要作用，迄今尚未见相关报道。本课题从参与细胞稳态和免疫调控的新型TNFAIP8家族入手，通过细胞模型，动物模型以及临床标本对TNFAIP8家族及免疫调控在糖尿病肾病中的作用及分子机制进行深入研究， 并取得了以下成果：.1..确定了 TNFAIP8 家族在肾脏中的表达情况。发现尽管TIPE2的表达水平很低，但 TNFAIP8家族所有成员的 mRNA均在灌注后的大鼠肾脏中被检测到。在肾小球细胞（系膜细胞，足细胞，肾小球内皮细胞）中的表达具有一定的特异性。.2..首次证实TNFAIP8家族中的TNFAIP8和TIPE2在糖尿病病人的肾脏中表达显著升高，提示其在糖尿病肾病发生发展中可能起重要作用。并通过链脲佐菌素（STZ）尾静脉注射建立的大鼠糖尿病模型及体外细胞实验阐明TNFAIP8作为促细胞增殖和抗凋亡因子在糖尿病肾病中的作用及调控机制，进一步发现TNFAIP8的表达受NADPH氧化酶介导的氧化还原信号调控。.3..运用计算机辅助分子模拟与药物设计技术来设计和筛选TNFAIP8的有效抑制剂，发现AN-698 和AO-080则能明显抑制细胞的增值。.4..在此基础上，我们进一步探讨了本家族成员在其他疾病中的作用,结果表明TIPE2家族在脑血管损伤到也起到保护作用。.5..目前， 以此课题为资助， 在Kidney International、Hypertension、Biochim Biophys Acta-Molecular Basis of Disease、J Biol Chem.和Am J Nephrol 上共发表SCI论文5篇。