手性磷螺环超强碱分子催化不对称芳基化反应方法学的研究

Asymmetric arylations, allowing efficient incorporation of arenes into functional molecules, has been one of the most important synthetic methodologies in modern organic chemistry. Recent years have witnessed a rapid growth in the field of organocatalysis with novel catalyst design and a diverse range of catalytic processes. However,organocatalyzed asymmetric arylation was scarcely reported. Therefore, in this research project, development of chiral spiro-iminophosphoranes as organosuperbases for the enantioselective arylations is described. the novel catalysts were prepared from natural chiral tartaric acid and amino acids in several steps. With the catalysts in hand, asymmetric arylations of various nuclophiles involving hypervalent iodine reagents could be realized in an efficient way, and excellent diastereo- and enantioselecitivities could be achieved. Studies were also focused on clarification of its catalytic mechanism concerning with the catalyst assembly and their applications. With this methodology, it is anticipated that this work will have broad applicability in rapid construction of the relevant chemical entities for drug leading compounds, natural products or as a means to afford an array of relative fine chemicals.

目前，不对称芳基化反应是制备α-芳基取代的酮、酯和酰胺等手性结构单元的重要方法，也是合成药物等功能分子常见的基元反应，在有机合成化学中具有相当的地位。有机小分子催化化学是近年来蓬勃发展的一个合成策略，但是有机小分子催化芳基化反应方法学尚未很好地建立，本计划拟在天然手性化合物库中选择基础原料，经过数步合成，构建螺环超强碱催化剂，在系列催化剂的基础上以求实现小分子催化在不对称芳基化反应中优秀的立体控制效果，从而建立一套拥有新颖催化剂的，以二芳基碘盐为芳基化试剂，包括各种不同亲核体作为反应底物的完整小分子催化不对称芳基化反应的方法学体系。实施过程中澄清催化机理。在该体系的基础上，合成功能性药物先导分子，天然产物全合成或者复杂分子引入芳香环的后续的工作中可以得到实际的应用。

手性催化，尤其是小分子催化不对称合成反应是当前有机合成领域研究的热点；其核心是开发高效、高选择性的催化剂。本项目以天然酒石酸出发，多步合成多芳基的螺环膦腈超强碱催化剂，探索了其在不对称催化领域的应用；研究发现：该催化剂易得、非常稳定，高效和高选择性；值得一提的是，催化剂很容易实现回收，回收使用依然保持很好的催化活性和高选择性。结合二芳基碘盐作为芳基化试剂，探索芳基化反应方法学，合成有用的功能分子。. 在项目执行期间，合成了一系列十二个催化剂，在五个不对称基元反应取得了满意的效果。催化剂获得中国发明专利的授权。在二芳基碘盐芳基化方面，实现了多个芳基化反应方法学，合成了3个药物分子或者药物先导分子。合成一系列新颖的邻位取代的二芳基碘盐，并实现了分子内芳基化反应；此外还应用到了手性甲状腺素衍生物的合成。本项目合成了新骨架的催化剂，利用高价碘试剂实现了多个功能分子合成。学术成果方面，在包括《德国应用化学》在内的国际一流学术期刊上发表二十余篇学术论文；具有重要的学术创新性和在药物合成方面的重要现实意义。