食品中不同类型内分泌干扰物联合作用模式与累积风险评估方法学研究

There are many endocrine disrupting chemicals (EDCs) in our foods.we exposure to a multitude of EDCs simultaneously, not to single agents.it is important and realistic to evaluate the integared health effects after exposed to many EDCs via foods. EDCs can be divided into three types in term of their action modes: estrogenic chemicals, anti-androgens and thyroid-disrupting chemicals. However, due to the lack of essential key evidence and data such as the EDCs mode of joint action and isodose toxicity equivalency factor,it is not yet able to do integrated evaluation on the health effects of combined exposure of typical EDCs in food. In view of the current research gaps, this project is aimed to select 9 kinds of typical EDCs in food and carry out three aspects of research in in vitro experiments, in vivo short-term experiments and mathematical models: (1) to study the interaction modes when combined exposure to different r types of EDCs, (2) to find sensitive biomarkers in different effects, an and to study the effect of combined exposure to different types EDCs on the neuroendocrine system, male reproductive development, thyroid function, its trans-generational effects as well as epigenetic mechanisms, (3) to study the isodose toxicity equivalency (factor) of EDCs based on estrogenic, anti-androgenic, thyroid-disrupting and neuro-endocrine-disrupting effects. On this basis, we carry out the cumulative risk assessment and its overall health effects when combined exposure on the typical EDCs in foods by using existing data on EDCs contents in foods and food consumption data.

食品中内分泌干扰物（EDCs）种类复杂，主要分为三种作用类型：类雌激素物质、抗雄激素物质和甲状腺干扰物质。由于缺乏EDCs联合作用模式、等剂量毒性当量等关键证据和数据，目前无法对食品中典型EDCs联合暴露的健康效应进行总体评价。本项目针对目前的研究空白，拟选择食品中9种典型EDCs作为研究对象，利用不同的体外实验、体内短期实验和数学模型，（1）研究相似作用类型EDCs联合暴露、不同作用类型EDCs联合暴露的联合作用模式；（2）寻找神经内分泌作用的敏感标志物，研究不同类型EDCs联合暴露对神经内分泌系统的影响及其传代效应和表观遗传学机制，同时研究其对雄性生殖系统的影响；（3）研究食品中所有EDCs基于神经内分泌影响等四种作用的等剂量毒性当量（因子）。在此基础上，利用现有的食品中EDCs含量数据和食物消费量数据，研究食品中典型EDCs累积风险评估的方法学，并评价EDCs的总体健康效应。

本项目分别利用4种试验系统研究双酚A（BPA）、壬基酚（NP）、己烯雌酚（DES）和邻苯二甲酸二己酯（DEHP）、邻苯二甲酸二丁酯（DBP）、烯菌酮（VZ）和丙基硫脲嘧啶（PTU）、多氯联苯（PCBs）、高氯酸铵（AP）9种内分泌干扰物（EDCs）的类雌激素作用、抗雄激素作用、甲状腺干扰作用、神经毒性/内分泌的效应曲线和联合作用模式，研究累积风险评估模型和食品中典型EDCs的累积风险。得到如下结果：.一、研究建立内分泌干扰作用评价方法学。建立评价甲状腺干扰物的去卵巢大鼠时效模型，确定三种模型用于联合作用研究的敏感指标。研究建立等效应剂量预测函数和基于模型偏差比（MDR）的混合效应预测模型，首次建立了基于拮抗和协同作用的累积风险评估模型，构建食品中混合物累积风险评估决策树。.二、初步探明9种物质内分泌干扰作用的剂量反应关系及其可能的联合作用模式。3种类型的EDCs对敏感指标均呈现剂量反应关系，获得了9种物质基于内分泌干扰作用的可观察到不良作用最低剂量（LOAEL）和/或基准剂量下限值（BMDL）。PTU、PCBs和AP联合暴露对甲状腺干扰呈协同作用，DEHP、DBP和VZ抗雄激素联合作用模式以相加和拮抗作用为主，NP和DES的类雌激素联合作用模式为拮抗作用，而DES、DBP、PTU对GT1-7神经细胞增殖的联合作用模式均表现为协同或相加作用，3种物质的神经内分泌学机制涉及GnRH分泌和表达以及Kisspeptins/GPR54 信号通路。.三、系统评估食品中不同EDCs联合暴露的累积风险。研究发现，婴幼儿配方粉中BPA、NP和DES联合暴露的健康风险较大，主要贡献来自DES；食品中DEHP和DBP等抗雄激素物质联合暴露的累积风险很低。.项目完成预期研究任务，建立的联合作用预测模型和等效应剂量函数以及累积风险评估方法和决策树，将对评估食品中不同化学物累积风险发挥重要作用。截至目前已发表文章13篇，其中SCI收录4篇；完成2篇硕士毕业论文和1篇博士毕业论文；建立的技术方法和决策树已被用于我国食品安全风险评估工作中。