随机双稳型基因切换系统中的延迟、空间效应及其联合效应

Based on the bistable gene switch systems in the gene expression process,the time delay effect, noises effect, spatial effect and their combined effect in the stochastic bistable gene switch system are investigated. Considering the noises coming from the biochemical reactors, the time delay in the switch process and the spatial factors origned the spatial position and the interaction between them, the stochastic Reaction Diffusion Equation with time delay is constructed for a single -gene、double-gene and multiple gene models. The Fokker-Planck Equation is used in the view of theory, and the Gillespie stochastic simulation method is applied for the numierical simulation. The effects of noises、time-delay and the spatial factor on the dynamical characteries are studied. Moreover, the stochastic resonance and the vibrational resonance are also discussed. The different color noises origins and time delays in different processes are taken into account, their effects on the gene switch systems are indicated. The pattern dynamics of the gene switch system subjected to noises、time delay and spatial factors simultaneously are revealed. We hope that the complex biological systems can be analyzed by the method of the non-equilibrium statistics physics, and the biological mechanism of the gene switch process is revealed making use of the phase transition theory in the physics. Our results will provide some theoretic supports for the biological experiments.

本项目以基因表达过程中的双稳型基因切换系统为研究对象，研究此类基因系统中的延迟、噪声、空间效应及其联合效应。考虑生化过程中的噪声、转换过程中的延迟效应和由于空间位置和相互作用引起的空间效应，建立单基因、双基因和多基因的随机延迟反应扩散基因切换模型。理论上采用Fokker-Planck方程法，数值上采用 Gillespie 随机模拟方法。研究噪声、延迟和空间因素对该系统动力学性质的影响及随机共振、振动共振现象。研究不同色噪声源及不同时滞对基因切换的影响和作用。研究噪声、延迟及空间因素联合下基因切换系统的时空动力学性质。本项目的意义在于：以非平衡态统计物理的方法研究复杂的生物系统，从物理学相变理论的角度探讨基因切换的生物机制。为实验提供一定的理论依据。

噪声、非线性相互作用，信号路径中的正、负反馈、时间延迟是一般的基因调控机制中具有的四个基本特征，研究这些特性对基因表达调控机制的影响具有非常重要的理论和应用价值。本项目研究了双稳型基因切换系统中的噪声、延迟效应及其联合效应，具有延迟反馈的可激发神经网络上的共振现象。主要取得如下成果：（1）构建了噪声和两种不同延迟时间驱动的转录因子促进基因转录的调节模型，发现两种延迟时间诱导蛋白质浓度转换的方向相反。（2）构建了延迟和关联噪声驱动的自反馈单基因系统，发现延迟时间通过改变系统的势垒高度实现对基因状态开关的控制，降解、合成过程中的延迟对基因切换的影响不同，并给出了呈现这些不同效应的条件。（3）在关联噪声对单基因随机调控模型中揭示了噪声对蛋白质演化过程中瞬态行为的影响。给出了蛋白质浓度的任意态到稳态的进化速度随噪声的变化规律及噪声对两个稳态之间的关联的影响规律。（4）在关联噪声驱动的自反馈单基因系统发现了随机共振，并给出噪声强度的最优值。（5）构建了关联噪声驱动的具有正负反馈的双基因转录调节模型， 发现关联噪声能够诱导连续切换，即“开”到“关”到“开”的连续转换。（6）给出了处理Tsallis–Borland 边界噪声和 Sine-Wiener 边界噪声的理论方法。（7）以Rulkov模型为基础构建了具有延迟反馈的单神经元模型，在不同条件下发现了延迟时间能够增强系统的随机共振、振动共振和相干共振。给出了最优噪声强度、延迟时间和高频信号振幅的值。（8）研究了噪声对分段线性映射同步现象影响。发现小噪声时，噪声增强了周期同步集团的稳定性，相应的混沌同步被消弱，系统达到完全同步的临界耦合强度被延后。大噪声时，系统呈现混沌同步态与集团同步周期态阵发特性，系统的共存吸引子被破坏，系统只能处于单一状态。（9）发现了具有双稳态的过阻尼振子的振动共振现象，给出了高频信号振幅和频率之间的关系。项目执行期间，课题组得到了一系列研究成果，在国内外物理学SCI源刊上发表论文9篇，并出版专著《非线性生物系统中的噪声和延迟效应》一部。基本上地完成了当初预设的研究目标。研究成果对探索细胞内部过程是有意义的，有助于认识生物组织如何最优地决定细胞功能，且具有一定的潜在应用。 对人工设计的基因芯片提供一定的参考，把握最佳的设计方案。同时，也可以作为一种新的控制手段为基因治疗提供帮助。