雌激素通过调制β肾上腺素受体-G蛋白信号通路发挥抗应激性心肌病的研究

Stress cardiomyopathy (SCM), a newly recognized cardiomyopathy, is an acute heart failure syndrome caused by stress. 90% of the patients suffering from SCM are post-menopausal women, suggesting that the reduction of estrogen level attributes to the onset of SCM. Previous researches had shown that the sympathetic overactivity and massive release of catecholamines caused by stress are important reasons accounting for SCM and that the enhancement of cardiac β2-adrenoceptor (β2AR) expression and Gi pathway activity are also closely related to SCM, with the mechanisms remaining unknown. Currently, no explicit prevention or treatment programs of SCM is available. According to the result of our pilot experiment, estrogen has a significant protective effect on the hearts of rats with SCM. In the present research, models of rats suffering from SCM and cellular models with stress injury will be adopted to study the effects of estrogen on cardiac β2AR signal transduction pathway and hearts of the rats with SCM, on the intact, cellular and molecular levels, with the methods of functionality, molecular biology and siRNA interference. The purpose is to verify the hypothesis that "estrogen inhibits the occurrence of SCM through regulating βAR-G protein signal transduction pathway". The present research is both theoretically and practically meaningful, providing the theoretical foundation and experimental basis for the clarification of SCM pathogenesis, treatment options and prevention measures.

应激性心肌病(stress cardiomyopathy, SCM)是一种新近认识的、由应激引起的急性心衰综合征，90%发生于绝经后女性，提示其发生与雌激素水平降低有关。研究表明，应激导致的交感神经过度兴奋和儿茶酚胺大量释放是SCM发病的重要原因，并且心脏β2肾上腺素受体(β2AR)和Gi蛋白活性增强与SCM发病密切相关，但其机制尚未明了。目前对SCM尚无明确的预防治疗方案。我们前期工作表明，雌激素对SCM大鼠心脏具有明显的保护作用。本研究拟采用SCM动物和细胞应激损伤模型，用功能学、分子生物学、siRNA干扰等方法，从整体、细胞和分子水平研究雌激素对SCM心脏、β2AR、以及信号转导通路的作用，以验证"雌激素通过调制β肾上腺素受体-G蛋白信号转导通路发挥抗SCM"的假说。本研究将为阐明SCM发病机制及雌激素预防和治疗SCM提供理论基础和实验依据，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

应激性心肌病(stress cardiomyopathy, SCM)是一种由应激导致的儿茶酚胺大量释放而引起的急性心衰综合征，90%发生于绝经后女性，提示其发生与雌激素水平降低有关。为此，我们用功能学、分子生物学等方法，从整体、细胞和分子水平研究雌激素对SCM心脏、β2肾上腺素受体（β2AR）及其信号转导通路的作用。研究发现：（1）正常情况下，去卵巢大鼠的血流动力学参数、血浆BNP、cAMP水平没有显著改变；但给予异丙肾上腺素（ISO）模拟应激时，去卵巢大鼠血流动力学参数LVSP、+dp/dtmax降低，LVEDP、−dp/dtmax升高，血浆BNP、 cAMP 水平降低；补充雌激素可改善心功能。结果提示雌激素对ISO造成的心肌损伤具有保护作用。（2）我们对1988年至2014年报道的1000多例SCM病例进行了系统的分析、梳理。发现：正常健康人虽然SCM的发病率较低，但平均发病年龄轻；有慢性疾病的病人，特别是高血压患者，更容易发生SCM。我们的研究证明，在急性应激时，机体释放的大量肾上腺素作用于心肌β2AR，进一步激活与其偶联的Gαi信号通路，过度抑制心肌的收缩，从而导致了SCM的发生。（3）心脏超声心动图以及离体心肌细胞功能检测都表明，雌激素缺乏增加了应激时心律失常的发生风险；进一步用β2AR拮抗剂、Gi或p38MAPK拮抗剂预处理，则增加了假手术组心律失常的发生，而对去卵巢组没有影响，提示应激时雌激素通过β2AR-Gi-p38MAPK介导抗心律失常的发生。（4）雌激素通过两条途径降低SCM的发生：一方面，降低机体交感系统对应激的反应性，使血中儿茶酚胺的浓度不至于升的过高，从而减少SCM的发生；另一方面，抑制β2AR-Gαi信号通路过度激活，同时，通过非基因途径，增加β2AR-Gαs信号通路的活性，保持β2AR-Gαi和β2AR-Gαs信号通路活性的平衡。（5）根据雌激素抗SCM的机制，选择性阻断β1AR，同时激活β2AR, 保持βAR-Gαi和Gαs信号通路活性平衡,可减少围手术期应激导致的心脏并发症的发生。本研究发现雌激素通过平衡β2AR-Gαi和 Gαs信号通路的活性发挥抗SCM作用，揭示内分泌改变对心脏疾病发生的作用机制，提示我们可以筛选、研发调节β2AR-Gαi和Gαs信号通路活性的药物，防治应激性心肌病、心律失常的发生。