转基因同系骨髓细胞联合肝脏移植诱导网络致耐和肝再生

我们在探讨微环境对骨髓干细胞可塑性的影响时，将同系大鼠骨髓细胞经门静脉输注入移植肝内后发现，不仅部分骨髓细胞整合入肝细胞板中并向肝脏细胞分化，还通过减轻移植肝的免疫排斥使其长期存活。启发我们进一步将门静脉耐受与阻断协同刺激通路相结合，构建稳定的网络致耐模型，实现摆脱免疫抑制剂的移植肝再生。.本项目通过构建同时表达膜结合型CTLA4和分泌型CTLA4-Ig的双顺反子腺病毒载体，导入移植肝和受者同系骨髓细胞，在肝移植的同时经门静脉输注转基因骨髓细胞，利用肝脏特殊微环境与骨髓细胞之间相互驯化作用，导致混合性嵌合形成的同时，使移植肝和受者骨髓细胞通过两种形式的CTLA4与B7分子高亲和力结合，有效阻断协同刺激通路，形成特异性的网络致耐，促进长期、高质量的肝再生。模型的建立有望进一步拓展至部分肝移植及肾、心等脏器移植的免疫调节和组织再生，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。