肠道微生物原位诱导超分子自组装用于抑制结直肠癌的研究

With the development of human microbiome, accumulative evidence has pointed out the close interactions between Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer (CRC), including the development of cancer, promotion of metastasis, and induction of drug resistance. However, the treatment of CRC via disruption of gastrointestinal flora remains unexplored. Based on the characteristics of F. nucleatum (e.g. localization, nitroreductase, lectin-like adhesion), we propose the nitroreductase induced in vivo supramolecular self-assembly. The designed supramolecular self-assembly could specifically agglutinate F. nucleatum, which will eradicate the targeted bacteria and improve the treatment of CRC. The nitroreductase promotes the intermolecular stacking and self-assembly via the molecular configuration change. Such a mechanism is different from traditional hydrolase catalyzed hydrophobicity shift. Therefore, the success of this research will not only broaden the area of enzyme instructed supramolecular self-assembly but also provide a novel non-invasive nanomaterial for better CRC theranostics.

随着微生物组学的发展，越来越多的证据表明了具核梭杆菌与结直肠癌的密切联系，包括诱导癌前病变和癌变发生、促进肿瘤发生和转移、诱发肿瘤产生耐药性等。而在结直肠癌的治疗方面，通过干扰微生物来治疗结直肠癌的新思路是否可行尚未可知。依据具核梭杆菌的特点（肠道特异富集；分泌硝基还原酶；Gal-GalNAc多糖凝集素），本研究拟构建在肠道内由硝基还原酶触发的超分子自组装体。该组装体具有靶向具核梭杆菌并凝集该细菌的能力，通过抑制对结直肠癌有促进作用的微生物，从而达到改善结直肠癌治疗效果的目的。设计的活体内自组装体系基于硝基还原酶的催化作用，由组装分子构型变化促进分子间堆叠与自组装。该原理有别于以往由水解酶调节分子亲疏水性触发的自组装体系，也为自组装领域提供了一种全新的组装机理，拓展了酶催化自组装的研究范围。该研究的成功将形成一种新型非侵入式纳米材料，为结直肠相关疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路。

随着微生物组学的发展，越来越多的证据表明了具核梭杆菌与结直肠癌的密切联系，包括诱导癌前病变和癌变发生、促进肿瘤发生和转移、诱发肿瘤产生耐药性等。因此，在结直肠癌的治疗方面，通过干扰微生物来治疗结直肠癌的思路具有明显的探索价值。前期研究表明广谱抗生素以及特定噬菌体可以抑制具核梭杆菌并改善结直肠癌的治疗效果。本研究根据具核梭杆菌分泌硝基还原酶的特点，成功构建了由硝基还原酶触发的超分子自组装体系。该组装体具有靶向具核梭杆菌并凝集该细菌的能力。多肽组装纳米线能抑制具核梭杆菌的活性，从而减轻了结直肠癌细胞对化疗药物的耐药性，实现了非抗生素的策略来调控细菌-细胞相互作用，为增强结直肠癌治疗提供新的方法。由氧化还原酶催化诱导的自组装体系，也为原位自组装领域提供了一种全新的组装机理，拓展了酶催化自组装的研究范围。同时相关研究也进一步探讨了原位自组装的动态变构，以及病灶靶向能力的动力学分析。该研究发展了一套描述酶催化组装在靶向活细胞内组装动力学的理论模型，对原位自组装的发展具有一定的指导意义。同时硝基还原酶催化的自组装表明抑制具核梭杆菌能降低结直肠癌的化疗耐药，为结直肠癌相关疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路。