慢性肾脏病成纤维细胞生长因子23通过FGFR介导心肌肥厚的机制及干预研究

Cardiocvascular disease (CVD) is the most common complication and the leading cause of mortality in end-stage renal disease patients. One of the latest mechanisms is that chronically elevated serum fibroblast growth factor 23 (FGF23) levels in chronic kidney disease(CKD) contributes directly to left ventricular hypertrophy(LVH). Our previous study found that FGF23 can inhibit the expression of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in kidey tissue, renal tubular epithelial cells and cardiomyocytes . Pan FGF receptor (FGFR) inhibitors can block these effects. In this study, we will clarify the FGF23 receptor (FGFR1, 3,4) and downstream signaling pathways that mediate the effect of FGF23 on ACE2 in primary cultured cardiomyocytes. We will generate cardiac FGFR conditional knockout mice in CKD/non CKD mice, observe the effect of FGF23 on LVH in cardiac FGFR conditional knockout non CKD mice; compare the outcome of the non-specific global FGFR inhibition to specific conditional cardiac FGFR inactivation in the pathogenesis of LVH in CKD mice. The effect on LVH between two strategies combination with ACEI will also be studies. This project might set theoretical and experimental basis for identifying novel threapeutic targets on CKD combined CVD.

心血管疾病是终末期肾病患者最常见的并发症和首位致死病因，慢性肾脏病时血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)进行性升高并通过FGF受体(FGFR)介导心肌肥厚是其最新机制之一。我们前期研究发现FGF23可抑制肾组织及心肌细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达,泛FGFR抑制剂可阻断此效应。由此，我们推测对局部和全身RAS的调控可能也是FGF23介导心肌肥厚的分子基础。本研究拟通过RNA干扰等方法明确原代培养心肌细胞FGF23调控ACE2表达的受体（FGFR1,3,4）和下游信号通路；利用已有模型构建条件性敲除心脏相应FGFR的非肾病和肾衰竭小鼠，观察非肾病小鼠FGFR敲除前后微泵皮下注射FGF23对心肌肥厚的影响；比较肾衰竭时应用FGFR阻滞剂和条件性敲除心脏FGFR以及两者分别联合ACEI后对心脏结构功能、RAS的影响，为寻找慢性肾脏病合并心血管病变新的干预靶点提供理论基础和实验依据。

心血管疾病是终末期肾病患者最常见的并发症和首位致死病因，慢性肾脏病时血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)进行性升高并通过FGF受体(FGFR)介导心肌肥厚是其最新机制之一。我们前期研究发现FGF23可抑制肾组织及心肌细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达,泛FGFR抑制剂可阻断此效应。由此，我们推测对局部和全身RAS的调控可能也是FGF23介导心肌肥厚的分子基础。本项目通过RNA干扰等方法明确原代培养心肌细胞FGF23调控ACE2表达的特异性受体为FGFR1，主要通过FGFR1-PI3K-Akt信号通路发挥其生物学效应。此外，我们利用已有模型构建条件性敲除心脏相应FGFR1的非肾病和肾衰竭小鼠，发现非肾病小鼠条件性敲除心肌FGFR1受体可减轻微泵皮下注射外源性FGF23介导的心肌肥厚，下调心脏局部的AngII水平，上调心肌内ACE2表达和组织中Ang(1-7)水平。而肾衰竭小鼠应用FGFR阻滞剂和条件性敲除心脏FGFR1以及两者分别联合ACEI后可改善慢性肾衰心肌肥厚，下调了循环和心脏局部的AngII水平，上调心肌内ACE2表达和组织中Ang(1-7)水平。本项目在受体、下游的信号转导通路水平深入研究了FGF23 调控ACE2的分子机制，揭示了FGF23肾外非Klotho依赖性靶外器官心血管系统毒性的分子基础，为寻找慢性肾脏病合并心血管病变新的干预靶点提供理论基础和实验依据。