补气中药对心肌肥厚的干预及信号转导的机制研究

心肌肥厚是心脏对几乎所有引起心脏病变因素的一种适应性反应，国际上已把心肌肥厚作为一个独立的课题进行研究。目前的研究发现，肥厚的心肌存在能量代谢的失衡，从而引起心肌收缩障碍及重构。本研究首先提出了益气类中药能够通过改善心肌能量代谢障碍，从而对各种原因引起的心肌肥厚起到缓解作用。本研究在整体、细胞及分子三个水平的实验研究中，研究黄芪等补气类中药对去甲肾上腺素、血管紧张素II及转基因诱导的心肌肥厚的干预作用，特别研究其对肥厚心肌的能量代谢的调节，同时就其具体信号转导途径予以研究。本课题的研究在理论上进一步阐述心肌肥厚这一重要病理过程的发生、发展机制，同时也为进一步寻找逆转心肌肥厚的新药开发及临床治疗提供重要依据。

研究发现肥厚的心肌存在能代谢的失衡，钙超载，从而引起心肌收缩障碍及重构，使代偿的心肌进一步恶化。黄芪作为一种传种中药 可有效改善心肌的肥厚状态，对多种心血管疾病具有治疗作用。基于此研究者提供了黄芪有效成分（黄芪甲苷和黄芪多糖）可能通过改善心肌能量代谢障碍，抑制细胞钙超载等抑制各种原因引起的心肌肥厚。项目实施三年期间，我们采用了异丙肾上腺素，血管紧张素Ⅱ诱导的在体和离体肥厚模型，以及腹主动脉缩窄诱导的在体肥厚模型观察了黄芪多糖和黄芪甲肝对心肌肥厚的保护作用。心肌肥厚发生过程中，心肌细胞能量代谢异常，游离脂肪酸的β氧化能力降低，细胞的葡萄糖摄取和酵解能力提高，造成FFA和糖酵解产物乳酸积累，堆积的游离脂肪酸和乳酸带有大量的负离子，引起线粒体膜内外的 pH 梯度失衡，为了平衡 pH 梯度，线粒体摄入大量 Ca2+，Ca2+超载导致线粒体膜通透性转运孔（PTP）开放，引起线粒体膜电位下降。我们的研究发现在异丙肾上腺素，血管紧张素Ⅱ以及腹主动脉缩窄诱导的肥厚模型中，Na+-ATPase和Ca2+-ATPase的活性降低，细胞内Ca2+超载、ATP, ADP, AMP含量降低，心肌游离脂肪酸和乳酸的含量显著增高，线粒体膜电位降低，显示在异丙肾上腺素，血管紧张素Ⅱ和腹主动脉缩窄所致的心肌肥厚模型中存在能量代谢障碍。在此我们采用了黄芪甲苷和黄芪多糖干预，研究发现，黄芪甲苷和黄芪多糖在抑制心肌肥厚的同时，可不同程度的改善上述能量代谢的失衡，抑制线粒体膜电位的下降，抑制细胞内钙超载，在力能学方面上发挥出了对心肌肥厚的保护作用。这一研究结论在理论上进一步阐述了补气类中药对心血管疾病保护作用的机制，为黄芪成为逆转心肌肥厚药物的开发和临床应用提供了可靠的理论依据。相关研究成果已发表SCI 论文2篇，国内核心期刊论文7篇；联合培养博士生2名，硕士研究生18名；培养学术到头人2名；参加国内学术会议3次。