精神分裂症相关DISC1选择性剪接导致少突胶质细胞分化障碍和精神行为异常

Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) is a susceptible gene that highly related to schizophrenia and other psychiatry disorders. Recent evidence suggests that alternative splicing abnormality may result in an abnormal increase of splice variants, i.e. lacking exon 3 (DISC1-Δ3), which may contribute to schizophrenia pathogenesis with unknown mechanisms. Increased studies indicate DISC1 as a negative regulator for oligodendroglial differentiation and hampered oligodendroglial differentiation or dysfunction has been strongly linked to schizophrenia. We hypothesize that abnormal increased DISC1 spliced variants play an important role in pathogenesis of schizophrenia via regulating oligodendroglial differentiation. Our preliminary data show that over-expression of DISC1-Δ3 inhibits oligodendroglial differentiation. To investigate the contribution of DISC1-Δ3 for schizophrenia, we propose to examine: (1) DISC1-Δ3 interacts with PDE4 to inhibit oligodendroglial differentiation; (2) Down regulation of schizophrenia related IncRNA Gomafu inhibits DISC1-Δ3 expression within OLs; (3) Generate OL conditional DISC1-Δ3 overexpression mice to mimic disease condition, and test behavioral changes and OL maturation in the line. The completing of this proposal will demonstrate the mechanism underlying the role of the schizophrenia associated DISC1 splice variants on impairment of oligodendroglial differentiation and neuropsychiatric behavior. The results may also provide new insight into the pathogenesis of schizophrenia and related psychiatry disorders.

DISC1系精神分裂症高度易感基因，其选择性剪接异常，如DISC1-Δ3异常增加与精神分裂症发病密切相关，但机制不清。近年来研究显示，DISC1对少突胶质细胞（OL）的分化起负调控作用，而OL分化障碍与精神分裂症发病相关。我们的工作假设是：异常增多的DISC1剪接体通过对OL分化的调控，参与精神分裂症的发病。预实验结果已表明，过表达DISC1-Δ3可抑制OL分化，在此基础上，我们拟通过以下途径验证DISC1-Δ3参与精神分裂症的发病：（1）证明DISC1-Δ3可能与PDE4相互作用，干扰OL的分化；(2) 验证与精神分裂症相关的，lncRNA Gomafu减少可抑制OL内DISC1-Δ3的生成。（2）制备OL系特异性DISC1-Δ3过表达小鼠以模拟疾病状态，观察和分析动物行为学改变和对OL成熟分化特性的影响。该研究可望阐明DISC1选择性剪接异常调控OL分化，参与精神分裂症发病的作用机制。

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种由遗传与环境因素相互作用导致的重性精神疾病，其病因与发病机制尚不清楚。作为SZ高度易感基因之一，近年来研究发现DISC1的选择性剪接体与精神分裂症的发病密切相关，并且在精神分裂症患者脑中也存在少突胶质细胞（OL）异常。本研究我们利用在少突胶质前体细胞（OPC）中过表达DISC1选择性剪接体（DISC1-∆3）的模型小鼠，证明了DISC1-∆3升高会引起显著的OPC形态及分化异常，并发现模型小鼠出现神经元突触形成减少以及精神神经症状；通过RNA-seq检测OPC的基因表达变化，发现并验证了OPC异常与wnt信号通路异常激活密切相关。此外，我们也发现了一个与DISC1相互作用的重要易感基因FEZ1在OL形态分化中的作用,并鉴定出少突胶质细胞特异的精神分裂症易感分子网络；证明了OL和髓鞘发育不良可增加小鼠对环境应激（社交隔离）的易感性，而非典型抗精神病药喹硫平（Quetiapine）可通过调控OL表观遗传修饰（组蛋白甲基化）改善社交隔离导致的小鼠髓鞘缺陷和异常精神行为。研究结果发表SCI论文4篇；拟申请专利1项。参加国内外相关研究领域重要学术会议交流4次；主办“2018年国际神经发育与再生研讨会”(陆军军医大学)。培养博士研究生4名。1名博士研究生毕业后入选中国科协青年托举人才计划。项目负责人作为核心成员，获2019年自然基金委创新研究团队。