基于阻断突变SOD1与p38MAPK相互作用设计合成和评价治疗ALS药物

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性神经变性疾病，发病机制未完全清楚，也没有有效的治疗药物和方法。目前只有一个药物力如太被FDA批准用于ALS治疗。因此研究治疗和预防ALS药物具有现实和重大的科学意义。以超氧歧化酶（SOD1）突变体SOD1ox激活神经细胞内p38 MAPK而导致ALS发病，是2010新发现的ALS发病机制。本申请以这个发病新机制的启动因子SOD1ox为靶点，设计了三个系列化合物作为其抑制剂，研究其合成方法、评价活性，探究结构与活性关系，寻找新的治疗ALS药物并以此为探针进一步研究ALS发病机制。因此本研究有三个特色：一是紧跟ALS国际研究前沿，从发病源头阻止病变的发生；二是避免了直接干预SOD1和p38 MAPK带来的副作用；三是所设计的化合物结构新颖。可见该研究具有原始创新性，将开辟一条ALS药物研究的新思路，其结果对ALS的分子病理机制和新药研究均有创新性的推动作用

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性神经变性疾病，新近研究表明ALS发病机制是超氧歧化酶（SOD1）突变体SOD1ox激活神经细胞内p38 MAPK而导致。本项目以启动因子SOD1ox为靶点，期望通过抑制突变SOD1，阻断SOD1ox与p38MAPK之间的联系，从而开通细胞轴突转运系统，使神经元之间的信息传递畅通，而阻止ALS的发生。针对突变SOD1靶点的构象变化及cys111残基中的巯基(SH)被氧化成磺酸这一特征变化，结合课题组在神经保护药物研究方面的工作基础和药物设计的基本理论，利用计算机辅助药物设计方法，将刚性的嘧啶环与柔性（构象变化）的七元氮杂脂环结合，设计了A,B,C三个系列嘧啶并[4,5-b]吖庚因类目标化合物。通过对合成路线的探索和优化，最终寻找到快捷的合成路线，以简便的操作和较高的收率合成了50多个化合物，其中30个化合物未见报道。并通过X 单晶衍射确证了相关化合物的构型。随后利用过氧化氢（H2O2）和6-羟基多巴（6-OHDA）神经细胞氧化损伤模型对三个系列目标化合物进行了初步考察，并测定了化合物对细胞裂解液中SOD酶活力的影响。实验结果显示，化合物未对正常SOD1产生抑制作用。由此说明化合物不会对正常生理过程的SOD1产生影响，从而减少副作用的发生。上述研究结果将有助于此类化合物对SOD1ox作用机制的深入研究供新的思路和途径。