新型四环素类似物的优化设计、合成及神经保护作用研究

神经元损伤及退行性疾病（中风、AD、PD）是严重危害人类健康的重大疾病，在我国其发病率、致残率都高居首位，是临床医学急需解决的难题。因此研究治疗和预防该类疾病的药物具有重大的科学和社会意义。以神经元变性变化过程中启动因子诱导型一氧化氮合酶（NOS）为靶点的神经保护剂的研究，是刚刚兴起的神经保护药物研究的新领域，本项目拟对申请者前期研究中首次发现的对神经元有较高保护作用抗生作用很弱的新型四环素类似物JYL28进行结构优化设计，并合成具有新的分子基本结构的四环素类系列类似物，进一步从分子结构和功能基的性质上研究其神经保护作用和抗菌作用之间的关系。从结构上消除其抗生作用，而保留神经保护作用，并提高生物利用度和选择性。深入探讨其神经保护作用的机理，为研究和开发针对新靶点的治疗和预防急、慢性神经元损伤和死亡的具有自主知识产权的新药，开辟新的思路和途径。

神经元损伤及退行性疾病（中风、AD、PD）是严重危害人类健康的重大疾病，本项目针对神经元变性变化过程中的启动因子诱导型一氧化氮合酶（iNOS），以之前研究中发现的具有良好神经保护作用和弱抗生作用的新型四环素类似物JYL28为先导化合物，利用米诺环素、多西环素和四环素为原料，分别在其C2、C9、C10和C12a位进行衍生化，合成53个化合物，其中35个全新未见报道的化合物。对于所得化合物我们分别进行了一氧化氮合酶抑制活性、抗生活性、血脑屏障通透性和骨趋向性等生物活性评价。结果显示，C10位引入取代苄基不仅有助于增强化合物的一氧化氮合酶的抑制活性，而且还会增加化合物的抗生活性；C2或C10修饰后能够提高化合物的血脑屏障通透性；几乎所有新化合物都降低了骨趋向性。此外为了研究四环素类化合物各结构片段对神经保护活性的贡献，我们设计并合成了类似四环素CD环结构的两元环小分子化合物，并对其进行了初步生物活性研究。上述研究结果将有助于为研究和开发针对新靶点的治疗和预防急、慢性神经元损伤和死亡的具有自主知识产权的新药提供新的思路和途径。