我国南海凹顶藻中新颖结构化合物的发现及其功能研究

从天然产物寻找新颖结构进而发现活性先导化合物及新作用机制是研制新药的重要途径。海洋特殊生态环境使海洋生物产生了很多结构新颖、功能独特的成分，是最有前途的药物来源地之一。凹顶藻属红藻门松节藻科，富含结构新颖的卤代萜、C15聚乙酰及生物碱等，文献报道其提取物及部分单体有很好抗肿瘤、抗菌等活性。.我国海域辽阔，凹顶藻资源丰富，本课题组对我国南海采集凹顶藻初步化学成分研究表明其含有结构新颖的卤代倍半萜、吲哚生物碱多聚体及喹啉生物碱等，活性研究表明1个新溴代倍半萜对野生型和耐药型HIV-1均有较好抑制活性，1个多溴代吲哚生物碱具较好抗菌活性，亲脂性提取物体内外显示一定抗肿瘤活性。因此本课题拟对该凹顶藻新颖结构成分及其结构修饰、生物活性(抗病毒、抗菌、抗肿瘤)、构效关系和生物合成进行系统研究，发现新颖活性先导化合物及新作用机制，探讨生物合成途径及化学生态学意义，为新药研发及凹顶藻资源利用提供科学依据。

本课题对从我国南海采集到的三种凹顶藻（似瘤凹顶藻、三列凹顶藻和冈村凹顶藻）次级代谢产物的化学、生物活性和主要次级代谢产物的生物合成途径进行了系统研究，尤其是在用HPLC、TLC或NMR等跟踪下，针对微量新颖成分进行了重点研究。. 从似瘤凹顶藻中分离鉴定了36个化合物，其中22个生物碱类化合物，9个倍半萜类化合物以及4个其他化合物。36个化合物中16个为结构新颖的化合物，包括自然界首次发现的、结构新颖的、以对映异构体形式存在的、含五元螺环结构的吲哚生物碱三聚体（似瘤凹顶藻碱A和B）以及以顺反异构体形式存在的吲哚与倍半萜形成的杂合体，并在文献基础上对新型似瘤凹顶藻碱A和B的生源途径进行了合理推测。成功开发了一条经济、温和、环保、高效的新型吲哚生物碱三聚体似瘤凹顶藻碱A和B及其6个异构体的化学全合成途径，得到了包括2个天然产物对映异构体在内的所有8个手性化合物，并成功完成了各异构体的手性分离和结构鉴定。对首次发现的以互变异构形式存在的倍半萜杂合吲哚生物碱互变异构现象的影响因素进行了研究，结果表明光是导致化合物发生异构化的必要条件，而溶剂和温度不能导致互变异构。为了探讨这类结构互变的机理及活性差别设计合成了34个3-苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物，首次成功分离了17对3-苯亚甲基-2-吲哚酮类化合物Z、E异构体，发现并分析了E和Z异构体中处于取代苯环屏蔽区的质子实际受到较明显去屏蔽效应的反常现象。. 从三列凹顶藻中分离鉴定了25个化合物，其中8个为新化合物，以差向异构体或者对映异构体形式存在的多芳环取代酮（醇）类化合物为自然界首次发现，并成功利用简单的化学合成方法得到了这类化合物。结合三列凹顶藻中分离得到的化合物及文献，对三列凹顶藻中分离得到的倍半萜和多芳环取代酮（醇）类的生源合成途径进行了合理推测。. 在化学成分研究基础上，采用HPLC-UV和GC-MS等方法对上述三种凹顶藻进行了多成分的定性和定量对比分析，结合对照品对三种凹顶藻中的主要化合物进行了指认，确定了三种凹顶藻的特征成分及相互关系，从次生代谢产物的角度为三种凹顶藻的化学分类学提供了依据。. 对凹顶藻的不同提取部位及得到的主要化合物进行了基于EPR的抗氧化、抗菌、抗肿瘤以及抗病毒等活性研究及初步的构效关系分析，部分化合物显示有一定活性。