高GC活化代谢介导外源物所致胎肝代谢编程改变的信号转导机制

已知宫内生长迟缓（IUGR）可引起成年胰岛素抵抗发生和代谢综合征易感性增加，提示代谢综合征存在发育起源。然而，其发生机制尚不明了。我们前期证实外源物可致IUGR胎鼠母源性高糖皮质激素（GC）暴露和成年胰岛素抵抗发生。文献提示，高血GC可能通过11β-HSD-1增加胎肝组织GC活化代谢，抑制胰岛素/IGF类胰岛素信号通路功能，促进脂联素/瘦素信号通路功能，使胎儿代谢编程改变。为此，本课题拟在孕期外源物暴露所致IUGR仔鼠成年胰岛素抵抗发生模型上，进一步从整体和细胞水平，研究宫内发育时期外源物暴露-胎血高GC-胎肝GC代谢激活-胎肝胰岛素抵抗相关代谢信号通路改变之间的内在联系，确定11β-HSD-1是高血GC引起胎肝组织代谢相关信号通路改变的关键基因，阐明外源物所致胎儿代谢编程改变的信号转导机制，为代谢综合征的宫内防治提供理论依据，同时也为后续建立创新药物的发育毒性筛选和评价体系奠定研究基础。

已知宫内发育迟缓（IUGR）可引起成年代谢综合征易感，然而其发生机制尚不明了。糖皮质激素（GC）对肝脏糖、脂代谢具有广泛调节作用，是引起成年胰岛素抵抗及代谢综合征的最常见激素。我们前期发现，孕期多种外源物暴露皆可引起子代IUGR及母源性GC过暴露。本项目以孕期摄食限制作为阳性IUGR模型，以地塞米松作为GC机制对照模型，继续以日常生活中常见外源物——咖啡因、尼古丁和乙醇为代表，在整体和细胞水平，证实了孕期外源物暴露所致IUGR子代成年代谢综合征及代谢性疾病的易感现象，阐明了孕期外源物暴露——胎肾上腺甾体合成功能降低——胎鼠母源性GC过暴露——胎肝GC代谢活化及糖皮质激素受体（GR）高表达——以IGF1/IGF1R为核心的肝脏糖、脂代谢通路改变——出生后GC依赖性肝脏糖、脂代谢编程改变——代谢综合征及代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝、高胆固醇血症）易感性增加之间的内在联系，探寻了母体血中反映子代IUGR及代谢综合征易感的预警生物标志物，首次在国际上提出并证实了孕期外源物暴露所致子代代谢综合征易感的神经内分泌代谢编程机制（即GC-IGF1轴编程机制）及其跨代遗传效应，初步确立了11βHSDs/GR系统在肝脏GC-IGF1轴编程中的核心地位。本研究结果解析了国际前沿问题——“健康与疾病的发育起源”（DOHaD），为胎源性疾病的早期诊治技术提供了新思路，也为后续构建创新药物发育毒性筛查和评价体系奠定了理论基础。本项目在国际药理与毒理学权威杂志Toxicol Appl Pharmacol、Toxicol Lett、Plos One上已发表一系列SCI收录论文17篇，已投稿或修稿论文5篇。研究成果被国际生物和医学论文评价系统“F1000” 选为“推荐论文”，并获得高度评价。