创伤性脑水肿分子病理机制研究

创伤性脑水肿（TBE）继发于脑创伤后，除出现脑水肿外，也存在大量脑细胞凋亡和坏死，其外科干预与药物治疗效果差，残、死率极高。TBE的发生、发展可能与谷氨酸神经毒性、钙离子超载、炎症反应和血-脑脊液屏障破坏等因素有关，但其确切的分子病理机制尚不清楚，这是治疗效果差的根本原因。我们的前期研究发现，一种即早基因Homer能调控多种细胞分子，通过多种信号通路广泛参与TBE发生、发展的核心过程。本课题拟在以往工作基础上，针对TBE，深入研究Homer蛋白对神经元、胶质细胞和血管内皮细胞的调控机制与作用，阐明Homer蛋白在细胞水肿、凋亡和坏死过程中的分子机理与重要信号途径；进而以Homer为核心，揭示TBE发病机制的分子调控网络，为设计和验证TBE的预防和治疗新策略提供理论依据。这些研究利于深入了解TBE的发病机制，提高其诊断和防治水平。

本项目所有实验严格按照研究计划顺利进行，基本完成所有研究任务。具体完成情况如下：在成功建立创伤性脑水肿细胞和动物模型基础上，利用Western-blot、免疫组化、RT-PCR及流式细胞术、膜片钳、电镜等技术方法，1）通过揭示Homer1分子各亚型表达变化规律，证实Homer1a在TBE中发挥重要的脑保护作用，初步阐明了TBE后Homer1分子各亚型的表达和作用；2）通过 探讨了Homer与MAPK-ERK1/2细胞凋亡信号通路、与Ca2+信号通路、与Notch信号途径、与Glu-mGluRs细胞坏死信号通路、与VEGF-VEGFR细胞修复信号通路及与神经元自噬信号通路的关系，发现了基于Homer为核心的TBE分子调控网络，特别是Homer在神经细胞水肿、凋亡和坏死的病理过程中的分子机理，丰富了氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、钙离子平衡和血脑屏障等学说理论；3）深入进行TBE发病机制的相关分子靶点药物及方法的临床转化研究；4）通过临床患者脑血流变化监测和Homer1分子的表达研究，初步确立了TBE的分子标记物。通过四年的研究，我们发表论文67篇，包括国外SCI论文46篇；他引241次，包括国外SCI论文他引137次，其中单篇最高引用16次；主编专著6部、参编7部；获国家实用新型专利12项。部分研究结果获2010年度国家科学技术进步奖二等奖。培养了博士后1名，博士8名，硕士10名，多次受邀在国际及国内会议上发表特邀报告。所获成果已推广应用至全军乃至全国40多家单位。