Myrocin C 的全合成研究

Pentacyclic diterpene Myrocin C was isolated in 1989 from the culture filtrate of a soil fungus, Myrothecium verrucaria strain no. 55. Myrocin C possesses antimicrobial activity against various Gram-positive bacteria, fungi and yeasts, and in vivo inhibitory activity against Ehrlich ascites carcinoma. In 1994, Danishefsky reported the first total synthesis of racemic Myrocin C in 29 steps with a total yield of 1.0%. Ten years later, Corey made the asymmetric total synthesis of Myrocin C possible. In this proposal, we plan to develop a 10-step asymmetric total synthesis of Myrocin C with utilization of effitient synthetic methodologies including double bond stability controlled esterification of a peculiar carbocation, intramolecular Diels-Adler reaction, and intramolecular gama-alkylation of an unsaturated alkenone intermediate. Completion of this project will make further research on the bioactivities of Myroncin C possible.

Myrocin C 是五环二萜右松脂烷类天然产物，由日本的Nakayama 教授从土壤真菌Myrothecium .sp. strain No. 55.的代谢产物中分离得到。研究表明，Myrocin C 对革兰氏阳性细菌、真菌、酵母菌均具有抗菌活性，同时对在体埃利希腹水癌具有可与丝裂霉素C 比拟的抑制活性。1994 年Danishefsky 经过29 步反应以1.04%的产率完成了Myrocin C 外消旋体的全合成，Corey 教授在十年后使Myrocin C 的不对称全合成成为可能。本项目拟在前人工作的基础上利用碳-碳双键的稳定性控制碳正离子的重排与酯化、分子内的Diels-Alder 环加成、烯酮的分子内gama-烷基化形成三元环等一系列反应，以近10 步反应探索Myrocin C 的不对称全合成，为可能的活性研究提供坚实基础。

Myrocin C是从土壤真菌的培养液中分离的化合物，研究表明其具有广泛的抗菌活性和抗癌活性。Myrocin C属于五环海松烷双萜类化合物，具有五个并环结构，其中的一个三元环在碱性条件下容易发生芳构化而开环，同时该分子拥有7个手性中心，包括环丙烷上全碳的季碳手性中心。因此，如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建该分子的复杂多环体系，具有很大的合成挑战性。我们由廉价易得的起始原料出发，设计了两条合成路线来尝试Myrocin C的全合成。第一代路线以Diels-Alder反应为核心策略成功构建了[6-6]并环，引入手性中心。第二条路线以串联Michael反应来构建 [6-6-6] 三并环体系，其中涉及的关键反应还有不对称Michael加成反应，钯催化的脱烯丙酯反应，Corey-chaykovsky反应，一氯二茂钛引发的环氧化物还原开环反应等。经过实验探索，我们完成了多个关键中间体和三环骨架的合成。在最后的三元环构建中，关键的氧化态引入在经过大量实验后未能取得突破，但离最终的目标Myrocin C已经非常接近，相信可以为后人在此基础之上完成Myrocin C的全合成提供重要的参考意义。