长链非编码RNA调控AMPK活性在高血压血管重塑过程中的作用机制研究

LncRNAs are emerging as an important player in several human pathologies, but less progress has been made in the cardiovascular research. Our recent findings showed that an anti-sense transcript regulates the activity of AMPK, a critical mediator of metabolism, and may play an important role during vascular remodeling in hypertension. In this study, we will carry on our works from the impacts of the lncRNA on the function and metabolism of vascular endothelium and smooth muscle cells, further explore the mechanism by which the anti-sense transcript regulates the function of blood vessel, influences vascular remodeling process and the pathology of hypertension. We believe that the achievement of this project could remarkably enrich the current theories about functions of lncRNA and AMPK, and provide theoretical basis and solutions on overcoming the hypertension in clinic treatment.

长链非编码RNA（lncRNA）与疾病的发生发展关系密切，但目前在心血管病方面的研究十分有限。我们的前期研究发现，细胞代谢的重要节点分子AMPK激酶的γ2亚基, 其编码基因PRKAG2的反义链存在lncRNA转录本，并调控该激酶活性，可能在高血压血管重塑过程中起重要作用。本项目以新发现的lncRNA酶活性调控机制对血管主要构成细胞的代谢及机能影响为切入点，从细胞、血管组织和机体三个层面阐明该反义lncRNA转录本对高血压血管重塑过程的影响及机制，并进一步揭示其在高血压病发生发展过程中的作用。项目成果对完善和推进目前lncRNA功能研究和AMPK激酶调控理论具有重要意义，也为防治高血压病这一棘手难题提供理论依据和解决方案。

长链非编码RNA（lncRNA）与疾病的发生发展关系密切，但目前在心血管病方面的研究十分有限。我们的前期研究发现，细胞代谢的重要节点分子AMPK激酶的γ2亚基，其编码基因PRKAG2的反义链存在lncRNA转录本，并调控该激酶表达及活性，可能在高血压血管重塑过程中起重要作用。本项目从前期实验中发现的lncRNA PRKAG2-AS1对AMPK激酶γ2亚基的蛋白表达及酶活性调控的现象，以及血管主要构成细胞的代谢及机能可能受到激酶表达及活性影响作为整个研究工作的切入点。首先我们研究发现， lncRNA 反义转录本PRKAG2-AS1通过对 AMPK亚基中的γ2亚基蛋白的表达调控，影响AMPKα亚基T172位点的磷酸化，影响该激酶活性。而我们以往的研究已证明，AMPK的活性对于血管构成细胞正常执行功能不可或缺。同时，我们还发现，PRKAG2-AS1通过介导PRKAG2 启动子区域组蛋白表观遗传修饰的调控，影响该基因的表达，为调控AMPK激酶的活性奠定基础。随后的研究我们还证明，各种因素引起的AMPK活性的变化，无论是在血管构成细胞，还是在肿瘤细胞，都会直接影响细胞的各项生理功能，如细胞内钙浓度的调控，细胞凋亡及细胞内的氧化应激过程。最后，在“两肾一夹”高血压动物模型中，通过In vivo RNAi 抑制PRKAG2-AS1 在血管内皮细胞和平滑肌细胞中的表达，我们发现实验组小鼠血压较假手术对照组有明显的升高，显示lncRNA 反义转录本PRKAG2-AS1在小鼠心血管组织中的作用。项目成果对完善和推进目前lncRNA功能研究和AMPK激酶调控理论具有重要意义，也为防治高血压病这一棘手难题提供理论依据和解决方案。