强迫症中眶额皮层在神经通路水平的功能改变

Research into the neural circuitry mechanism of obsessive compulsive disorder (OCD) is in its infancy due to the complex traits of the disease and the lack of accurate animal model. Previous studies mainly focused on functional imaging (PET, fMRI) on OCD patients, which are low in spatial and temporal resolution. Moreover, since functional imaging studies cannot manipulate neural activity, they only established the correlation between dysfunction or morphological change of specific brain regions and OCD symptoms, but cannot address the causality. Our collaborators recently generated two OCD mouse models (SAPAP3 KO mice and SLITRK5 KO mice), both exhibit repetitive grooming behavior, thus providing us a unique opportunity to investigate the underlying circuitry mechanism of OCD. In the proposed study, we will combine in vivo multi-channel recording in awake, head-fixed mice with optogenetic approaches to investigate 1) whether orbitofrontal cortex (OFC) undergoes pathological functional change in OCD by measuring the activity pattern change of different neural types in OFC in SAPAP3 KO mice, such as excitability, burst activity, oscillation and synchronization. 2) Establish the causality between OFC dysfunction and repetitive behaviors in OCD by examining whether correcting the functional deficits of specific neural types in OFC can alleviate repetitive behaviors of OCD mice. This study will significantly advance our understanding of the circuitry mechanisms of OCD, thus providing a foundation for manipulating and correcting the activity in OFC as a novel therapeutic strategy for ameliorating repetitive behaviors.

由于缺乏动物模型，以往对于强迫症在神经通路水平机制的研究无法深入开展。仍局限于临床功能影像学研究(PET,fMRI)，时间及空间分辨率低，只能建立脑区功能或形态异常与强迫症的相关性,且研究结果颇不一致。合作实验室最近创建的两个世界上仅有的强迫症基因敲除小鼠模型（SAPAP3 KO和SLITRK5 KO），使深入研究强迫症在神经通路水平的机制成为可能。本课题拟应用清醒动物神经元多通道记录技术与光遗传学技术相结合，在两个强迫症小鼠模型中研究强迫症中眶额皮层各类神经元的功能异常，并通过光遗传学特异性改变眶额皮层中功能异常的神经元的活动模式，建立这些功能异常与反复刻板行为的直接因果关系。阐述强迫症中是否存在眶额皮层的功能异常，以及这种功能异常是否直接导致强迫症状。在神经通路水平揭示强迫症的发病机制，为治疗强迫症提供更有效的通用新靶点。

强迫症作为世界第四大精神障碍，终身患病率约为2%。尽管大量的临床非侵入性研究和最新动物模型的研究均提示强迫症中眶额皮层存在结构和代谢异常，但是至今仍缺乏眶额皮层中不同种类神经元功能异常的直接电生理证据。强迫症发病早期症状不明显，由于缺乏早期的生物标记，限制了强迫症的早期诊断和干预。本课题应用清醒小鼠在体多通道记录技术，在Sapap3 基因敲除的强迫症模型小鼠发病早期，研究眶额皮层中不同种类神经元活动模式的异常，并检验这些功能异常与反复刻板的强迫样行为的相关性。发现与野生型小鼠相比，Sapap3 KO强迫症模型小鼠眶额皮层的局部场电位所有频段的震荡能量均显著降低，抑制性中间神经元的自发放电频率显著升高，椎体神经元的爆发式放电显著升高，椎体神经元及抑制性中间神经元动作电位的时间准确性显著降低且同步放电均发生异常。强迫症药物氟西汀在缓解反复刻板行为的同时，可显著改善眶额皮层椎体神经元爆发式放电的异常。本课题首次揭示了强迫症小鼠模型眶额皮层中椎体神经元与抑制性中间神经元活动模式的异常，及局部厂电位的异常。同时首次揭示了眶额皮层椎体神经元爆发式放电与反复刻板行为的正相关性。揭示了强迫症在神经通路水平的发病机制，为治疗强迫症提供更有效的新靶点。同时本课题发现的局部场电位的异常及椎体神经元爆发式放电的异常可作为强迫症早期神经生理方面生物标记的候选者，在临床中进行进一步的检验，指导下一步的临床研究。与前人研究相比，本课题有如下创新。1.准确区分并记录眶额皮层的椎体神经元和抑制性中间神经元，而以往研究要么不区分神经元类型，要么仅关注椎体神经元。2. 全面检测神经元的活动模式在强迫症中的改变，包括放电频率、震荡、同步放电、爆发式放电、放电可变性及动作电位与局部场电位的关系。3. 在强迫症动物模型发病早期，寻找强迫症的早期生物标记。