T细胞淋巴瘤NF-kappaB信号通路组蛋白乙酰化修饰的研究

T细胞淋巴瘤是T细胞恶性疾病的最主要类型，进展迅速、化疗耐药，易复发，预后差。NF-kappaB是介导细胞内信号传导最重要的核转录因子之一，与肿瘤演进、复发、疗效及预后密切相关。组蛋白修饰是表观遗传学基因转录调控的主要机制，也是肿瘤病理生理过程中最重要的分子事件之一。后者通过直接和间接的方式，在NF-kappaB通路调控中发挥着关键作用。基于本课题组前期的研究结果，T细胞淋巴瘤存在NF-kappaB通路的异常激活，更重要的是，靶向组蛋白修饰与NF-kappaB通路可形成网络调节，产生协同的抗肿瘤效应。本课题为相关工作的延续和深化，旨在探索T淋巴瘤细胞株和患者原代细胞中NF-kappaB信号通路表达和组蛋白修饰情况，进一步揭示其与疾病进展，特别是肿瘤浸润、耐药、复发、转归的关系，从而寻找T细胞恶性疾病特异的分子调控靶点，为开拓相应的分子靶向干预治疗策略奠定理论基础。

淋巴瘤是全球十大高发肿瘤之一，进展迅速、化疗耐药。本项目紧扣“淋巴瘤和表观遗传学调控”的研究方向，以基于关键细胞信号通路的淋巴瘤靶向治疗为重要切入点，积极开展淋巴瘤基础和临床转化研究。主要研究内容包括以下几个方面：1）乙酰化调控可通过抑制HDAC1，有效抑制NF-kB信号通路活性，干扰P50与c-FLIP启动子区域的结合，下调c-FLIP表达水平，诱导外源性凋亡途径激活。丙戊酸（VPA）及辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）通过抑制HDAC1/P50/c-FLIP途径，诱导TRAIL/DR5的表达，显著促进淋巴瘤细胞凋亡。2）VPA与阿霉素协同能降低淋巴瘤细胞内肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3），使进入线粒体内的钙离子减少，继而引起AMPK激活和MTOR通路下调，最终诱导自噬，产生与化疗药物的协同杀伤效应，引起淋巴瘤细胞死亡，增加化疗敏感性。3）miR187通过调控Ras介导的ERK/AKT/MYC通路，与T细胞淋巴瘤的疾病进展密切相关。虽然本身为致癌性，但miR187高表达的T淋巴瘤细胞却对生物靶向药物硼替唑米敏感。联合靶向ERK和AKT也是临床治疗MYC相关恶性淋巴细胞疾病极具潜力的治疗策略。总之，本项目探索淋巴瘤信号通路表达和表观遗传学调控情况，进一步揭示其与疾病进展，特别是肿瘤浸润、耐药、复发、转归的关系，从而寻找淋巴瘤特异的分子调控靶点，为开拓相应的分子靶向干预治疗策略奠定理论基础。项目实施期间，相关研究结果发表标注课题的SCI论文8篇，总影响因子46.157，培养博士研究生8名，硕士研究生7名，并以第一完成人获得教育部自然科学一等奖和华夏医学科技奖一等奖。