手术致炎与异氟烷/地氟烷代谢产物TFA所产生的毒性相互促进导致术后认知功能障碍的分子机制研究

Age is one of the most important risk factors for Alzheimer’s disease (AD) with an incidence of 13% in people over 65 years old. Anesthesia and surgery not only induce Post-operative cognitive dysfunction (POCD) but also are potential risk factors of AD. Clinically, older patients who receive anesthesia and surgery have a higher risk in POCD/AD. Our previous studies showed that cognitive decline was associated with a hippocampal inflammatory response and that isoflurane could induced casepase-3 activation and mitochondrial dysfunction.However, it remains unclear clear how inflammatory response, neuronal death and AD-related pathogenese following anaesthesia/surgery to the POCD toward AD development. In this application, 1) we will explore evidence for a direct link between surgery-induced neuroinflammation and the development and/or exacerbation of AD and to determine whether the novel strategies of Celastrol or Atorvastatin, anti-inflammatory compounds, can prevent and/or treat the progression from POCD to AD, on the other hand we will do further experiments in mice with AD pathology and in human AD patients; 2) we will study the up-stream mechanism of anesthetic-induced cell death and increases in β-amyloid protein levels to test whether desflurane is a safer anesthetic than isoflurane for AD patients. Ultimately, we wish that the proposed studies will help us to identify safer anesthetics and novel proventive strategies to slow-down the onset development of POCD toward AD for old patients who are at risk for receiving anesthesia/surgery.

年龄是阿尔茨海默病（AD）危险因素之一,65岁以上发病率为13%。麻醉和手术不仅可导致术后认知功能障碍(POCD)，也是AD潜在危险因素，年龄越大发生POCD/AD风险越高。前期工作显示炎症可能在POCD发展中起重要作用，而异氟烷可能造成线粒体功能损伤和casepase-3活化。但麻醉与手术后出现POCD以致AD过程中炎症反应、神经元死亡、和AD相关机制尚不清楚。本研究:1）探讨手术诱导的神经炎性反应与AD和POCD的发生和恶化之间有无直接联系的证据，确定抗炎症反应化合物—Celastrol和Atorvastatin能否预防和治疗从POCD进展到AD。并将对AD小鼠和AD患者做进一步的实验和观察；2）研究麻醉药诱导细胞死亡和Aβ水平增加的上游机制并评估地氟烷在老年人特别是AD患者使用是否较异氟烷更安全。本研究希望找到合适的麻醉用药和新的预防策略减缓麻醉与手术老年人POCD和AD的发生发展。

研究背景. 研究表明，麻醉和手术可导致术后认知障碍(POCD)，其中炎症在POCD发展过程中起到重要作用，但麻醉与手术后出现POCD过程中炎症反应、神经元凋亡等具体的分子机制尚不清楚，有待于明确。.研究内容.主要三部分.1） 探讨异氟醚、七氟醚对成年鼠、APP转基因鼠认知功能的影响，并选择NF-κB/NLRP3炎性复合体及PI3K/Akt/ GSK-3β通路探讨可能的机制；并给予阿托伐他汀干预，探讨其对认知的影响。.2） 探讨手术对老龄鼠及APP转基因鼠认知功能的影响，选择NF-κB/NLRP3炎性复合体及PI3K/Akt/ GSK-3β通路探讨可能的机制，并给予阿托伐他汀干预，探讨其对认知的影响。.3） 临床研究，探讨吸入麻醉药对择期行髋关节及膝关节置换术的老龄患者术后认知功能的影响。.研究结果.1） 1.5%异氟醚可活化NF-κB/NLRP3炎性复合体，激活炎症、神经元凋亡；抑制PI3K/Akt/ GSK-3β通路，上调Aβ及磷酸化tau蛋白，导致认知损伤；阿托伐他汀可抑制NF-κB/NLRP3炎性复合体，激活PI3K/Akt/ GSK-3β通路，发挥认知保护作用。2.5%七氟醚并未影响认知功能，而5%七氟醚可导致认知损伤。.2） 完成了异氟醚麻醉下手术对老龄鼠及APP转基因鼠认知的影响，发现手术可导致认知损伤，其机制与激活NF-κB/NLRP3炎性复合体，抑制PI3K/Akt/ GSK-3β通路有关。七氟醚部分在研中。.3） 正在开展临床研究，观察与椎管内麻醉相比，异氟醚、七氟醚麻醉对择期行髋、膝关节置换术老龄患者认知功能的影响。.科学意义.1 从中枢炎症，神经元凋亡、Aβ沉积、tau蛋白磷酸化角度探讨了吸入麻醉及手术对认知功能的影响，揭示不同信号通路在其中的相互作用，为后续研究提供研究思路。.2 证实阿托伐他汀具有抗炎，抗凋亡作用，可改善麻醉、手术导致的认知损伤，为临床认知障碍的治疗提供新的理论依据和干预靶点。