早幼粒白血病相关融合蛋白PML-RARa增强自噬活性及其意义

细胞自噬(autophagy)在肿瘤的发生、发展及治疗中的潜在作用已经成为当今生命科学领域的研究热点。新近，本课题组发现，急性早幼粒细胞性白血病（APL）融合蛋白PML-RARa的转染表达显著增强多种细胞的自噬活性；进一步地，自噬特异性抑制剂3-methyladenine （3-MA）抑制PML-RARa诱导的细胞自噬的发生。本课题将以这些重要前期发现为基础，在PML-RARa转基因小鼠的同系移植APL小鼠体内进一步证实PML-RARa调控自噬活性的基础上，深入阐明PML-RARa调控细胞自噬效应的分子机制及其生物学意义。这将不仅为PML-RARa的病理学机制研究提供新的知识，而且可能对认识自噬在白血病发生与发展中作用具有理论创新意义，并可望开拓新型学术生长点。

细胞自噬(autophagy)是真核生物中进化保守的生命活动过程，其通过溶酶体系统降解细胞内的长寿命蛋白以及衰老或异常的细胞器，因此它在维持机体的内环境稳定中发挥关键性作用。大量研究表明，自噬在肿瘤的发生、发展以及治疗中具有非常重要的作用，但是自噬在急性髓系白血病中的研究几乎空白。我们的研究发现，急性早幼粒细胞性白血病（APL）相关的致病性融合蛋白PML-RARa的表达显著地增强细胞的自噬活性，并且这种自噬活性的改变也同样发生于PML-RARa转基因小鼠的同源移植性APL小鼠的白血病细胞浸润的骨髓和脾脏中；进一步地，我们发现PML-RARa引发的细胞自噬活性的增强可能是通过抑制Akt-mTOR信号通路实现的，同时这种自噬活性的改变在PML-RARa抵抗化疗药物引发的凋亡中发挥关键性作用。这些工作的开展将不仅为PML-RARa引起的APL的病理学机制研究提供新的知识，而且可能对认识自噬在白血病的发生、发展与治疗中的作用具有理论创新意义。我们的研究提示运用自噬抑制剂（抑制自噬活性）联合化疗可能增加化疗的敏感性，为白血病治疗研究提供新的模式。