LRP12对整合素α4β1介导的细胞黏附与迁移的调控及机制研究

Cell adhesion and migration are essential cell behaviors, which are dependent on the dynamic transformation of cell adhesion molecular-integrin activation and inactivation. However, most studies focus on the molecular mechanism of integrin activation at present. The mechanism of integrin inactivation is still obscure. Herein, we investigate a novel mechanism of low density lipoprotein receptor-related protein 12 (LRP12) mediated integrin inactivation. Our preliminary study has found that LRP12 associates with integrin α4β1 and specifically inhibits integrin activation, which might be a new protein in regulating integrin inactivation. In this project, we will further investigate LRP12-α4β1 interaction and try to discover the molecular mechanism of LRP12-mediated inactivation of integrin α4β1 and the downstream signaling. In migrating cells, we will investigate the subcellular localization of LRP12, activated and inactivated α4β1 integrin and their relationship to study the function of LRP12 on cell migration. Our findings will reveal a novel mechanism of LRP12-mediated α4β1 integrin inactivation, and illuminate the biological function in regulating cell adhesion and migration.

细胞黏附与迁移是细胞基本的生命活动，该过程依赖细胞黏附分子-整合素在活化和去活化状态间的动态转换。目前对于整合素的研究大多集中在其活化机制上，关于整合素的去活化机制研究非常有限。本项目将研究并揭示一种低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP12）介导的整合素去活化的全新机制。我们前期研究已经发现LRP12可与整合素α4β1特异性结合并抑制整合素活化，可能作为一种全新的蛋白参与整合素的去活化调控。在本项目中，我们将进一步研究LRP12-α4β1相互作用的分子基础；揭示LRP12抑制α4β1活化的分子机制并探究其下游信号通路；同时在迁移细胞中检测LRP12、活化和非活化α4β1的亚细胞定位及相互关系，研究LRP12在细胞迁移过程中的作用。以上研究将揭示LRP12调控α4β1整合素去活化的全新机制，并阐明其在细胞黏附与迁移过程中的生物学功能。

细胞黏附与迁移是细胞基本的生命活动，参与生物体的发育、炎症免疫反应、损伤修复及肿瘤侵润和转移等一系列生理、病理过程，是当前生命科学领域的研究热点和前沿课题。整合素（Integrin）作为一类重要的细胞表面黏附分子（Cell Adhesion Molecule, CAM），是直接介导细胞黏附与迁移的重要蛋白。整合素在活化和去活化状态间的动态转换决定了细胞黏附与迁移的进程。目前对于整合素的研究大多集中在其活化机制上，关于整合素的去活化机制研究非常有限。本项目将研究并揭示一种低密度脂蛋白受体相关蛋白12（low density lipoprotein receptor-related protein 12, LRP12）介导的整合素去活化的全新机制。首先我们从分子水平揭示了LRP12与β1整合素之间的相互作用，并鉴定出LRP12结合在α4整合素胞内段Q975-S978和W989-Y991序列上面；然后，在细胞水平证实了LRP12对α4β1整合素介导的细胞黏附和迁移的调控作用；进一步我们鉴定出LRP12对α4β1整合素去活化的调控机制，即：LRP12通过空间位阻抑制了胞内接头蛋白talin与整合素α4β1的结合，从而抑制了整合素通过inside-out信号活化的过程；最后，我们证明了LRP12参与细胞迁移前端新生黏着位点的形成和解离，从而调控α4β1整合素介导的细胞迁移。以上研究将揭示LRP12调控α4β1整合素去活化的全新机制，并阐明其在细胞黏附与迁移过程中的生物学功能。