甲状腺素β受体通过激活LKB1-AMPK信号途径调控卵巢雄激素生成的分子机制

Excess androgen is the critical reason for origins of polycystic ovary syndrome (PCOS), and for the development of metabolic disorders in PCOS patients. In clinic, it has been found that thyroid receptor β (TRβ) agonists could be used for metabolic disorder therapy, however, the relationship of TRβ and androgen generation is not clear yet. In our previous studies, we found that TRβ was highly expressed in ovary, but its expression decreased in PCOS mice and patients. In addition, we demonstrated that selectively activation of TRβ could up-regulate LKB1-AMPK, significantly decrease blood glucose, improve hyperlipidemia and insulin sensitivity. Because the regulatory network of glucose and lipid metabolism is also involved in androgen synthesis, we suggested that TRβ could regulate ovary androgen synthesis through activation of LKB1-AMPK, leading to improvement of metabolic disorders in PCOS patients. In this project, we plan to investigate new mechanisms of TRβ regulated ovarian androgen generation through LKB1-AMPK activation by utilizing PCOS animal model and theca cell separation technique developed in our team. Based on data from laboratory, clinic study, and thyroid hormone therapy in PCO patients, our study will explore the possibility of TRβ as a new drug target for PCOS therapy, and provide important evidence for translational medicine.

雄激素过量是多囊卵巢综合征（PCOS）的重要原因，也是其代谢紊乱关键机制。临床发现甲状腺素β受体（TRβ）类药物可以改善PCOS的代谢紊乱，但与雄激素关系未明。前期研究发现，正常卵巢组织高表达TRβ，但在PCOS小鼠和病人卵巢中却表达低下；使用TRβ激动剂能显著降低血糖和血脂，改善胰岛素敏感性，并上调LKB1-AMPK活性。由于糖脂代谢的调控网络与雄激素生成密切相关，为此，特提出甲状腺素β受体通过激活LKB1-AMPK信号通路抑制卵巢雄激素生成，而改善PCOS所致谢紊乱的科学假设。拟利用已建立的PCOS动物模型和卵巢细胞分离技术，使用TRβ激动剂和shRNA干扰技术研究TRβ与LKB1-AMPK和雄激素的关系；并检测PCOS病人TRβ的突变情况和临床特征；对原发性甲状腺功能低下的POC病人进行甲状腺素替代治疗观察效果，以阐明PCOS发病机制，为临床治疗和新药开发提供理论和实践依据。

雄激素过量是多囊卵巢综合征（PCOS）患者代谢紊乱的重要指标，也是其发生和发展的主要原因之一。临床研究发现甲状腺素β受体（TRβ）类药物可以改善PCOS的代谢紊乱，但是与雄激素之间的作用关系尚不清楚。糖脂代谢的基因调控网络与雄激素的生成密切相关， TRβ激动剂在肝脏中能够上调LKB1-AMPK活性，显著降低血糖和血脂含量，改善胰岛素敏感性。.本研究利用特有的PCOS小鼠模型，研究激活甲状腺素β信号通路对卵巢LKB1/AMPK信号通路，雄激素合成以及PCOS病程的影响；通过小鼠模型，应用腺病毒shRNA方法沉默LKB1/AMPK信号途径，检测卵巢的病理与代谢变化，明确LKB1/AMPK信号通路在PCOS形成中的作用机制。通过大量临床样本研究，分析甲状腺素β受体的功能突变对卵巢雄激素生成的影响；通过分析PCOS病人的卵巢样本和临床资料，分析LKB1和AMPK、TRβ和AR在PCOS卵巢样本中的表达情况，确定TRβ和AR表达与LKB1和AMPK的表达及PCOS形成的相关性，与PCOS临床分期的相关性以及临床预后的相关性，特别是代谢指标的相关性；研究甲状腺素替代治疗对原发性甲状腺功能低下病人卵巢体积和雄激素的影响。.通过上述研究，本项目明确甲状腺素β受体通过LKB1/AMPK信号通路调控卵巢雄激素产生的分子机制，以及该信号通路调控卵巢卵泡细胞生长的关系；通过临床标本的分析，明确TH-TRβ-LKB1/AMPK-AR信号途径在PCOS形成中的临床意义，为PCOS临床治疗提供科学的理论与实践基础；分析确定甲状腺素β与雄激素水平、PCOS发生和发展的相关性；通过甲状腺素替代治疗对原发性甲状腺功能低下病人中雄激素产生的影响评估，验证甲状腺素β受体作为新的药物靶点在治疗PCOS及相关代谢紊乱中的应用前景。