抑制转录因子AP-1对三阴型乳腺癌的作用及其机制研究

Among women with breast cancer in the world, estimated 10-20% patients are diagnosed with triple negative breast cancer (TNBC). TNBC is a serious healthcare problem, because high risk of invasion, metastasis, and relapse contributes to poor prognosis in the patients with TNBC. The effective therapeutic target of TNBC remains elusive at present. We found AP-1 was expressed significantly in TNBC cell lines and biopsy. Silencing of AP-1 inhibited proliferation, triggered apoptosis, and reduced invasion and EMT of TNBC cells. Our results revealed AP-1 may be a potential therapeutic target of TNBC. RNA-basing method used in our previous investigations reflects AP-1inhibition against TNBC via the decrease of protein expression of AP-1; however, specific inhibitor reflects AP-1inhibition by directly binding with AP-1, not by decreasing the protein expression of AP-1. In this study, we shall combine specific inhibitor of AP-1 and AP-1 silencing to further demonstrate AP-1 is a potential therapeutic target of TNBC at bioinformatic, molecular, and cellular levels. Moreover, we shall enlarge the recognition of TNBC mechanism.

三阴型乳腺癌占乳腺癌患者的10-20%，具有侵袭性强、转移率高、预后差等特点，严重威胁女性健康，目前尚无有效的治疗靶点。本课题组前期研究发现：转录因子AP-1在三阴型乳腺癌中的表达显著增高；siRNA沉默AP-1基因，可抑制三阴型乳腺癌细胞增殖、促进细胞凋亡、降低细胞侵袭性和EMT，提示AP-1是三阴型乳腺癌的潜在治疗靶点。本项目在前期研究工作的基础上，拟采用AP-1特异抑制剂，在生物信息学层面、分子层面、细胞层面研究抑制AP-1对三阴型乳腺癌发展进程的作用及其机制，从抑制剂的角度进一步确证AP-1是否是三阴型乳腺癌的治疗靶点，进而丰富三阴型乳腺癌的病理机制，为三阴型乳腺癌的治疗提供重要依据。

三阴型乳腺癌占乳腺癌患者的10-20%，具有侵袭性强、转移率高、预后差等特点，严重威胁女性健康，目前尚无有效的治疗靶点。本课题组采用生物信息学、分子生物学、细胞生物学方法证实转录因子AP-1是三阴型乳腺癌的潜在治疗靶点，它的专一性抑制剂T-5224能够抑制三阴型乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡，是三阴型乳腺癌患者治疗的潜在治疗药物。通过本项目的研究，找到了T-5224在三阴型乳腺癌细胞中发挥功能的关键因子OLFML2A，OLFML2A的表达水平越高，三阴型乳腺癌患者的预后越差。在本项目原有研究目标基础上，扩大了T-5224在乳腺癌中的研究范围，发现T-5224能够抑制ERα阳性乳腺癌细胞的增殖，且抑制细胞增殖的机制与三阴型乳腺癌不同，不是由于凋亡细胞增多，而是由于细胞处于静止期的数量增多。然而进一步探讨T-5224能否提高他莫昔芬抗性细胞对他莫昔芬的敏感性时，并未发现他莫昔芬抗性细胞有明显改变。因此在探讨如何改善他莫昔芬抗性细胞对他莫昔芬耐药性的过程中，课题组成员另选用两种已知的临床用药肼酞嗪与丙戊酸，证实肼酞嗪与丙戊酸联用通过改变他莫昔芬抗性乳腺癌整体的甲基化以及基因表达水平，提高了他莫昔芬抗性乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性。