Egr-1-TSP1通路调节口腔鳞状细胞癌细胞凋亡及迁移的机制研究

肿瘤性疾病有两个基本特征，即肿瘤细胞失控性增殖并可以侵犯周围组织、向远处转移并定居。口腔鳞状细胞癌(OSCC)是威胁人类生命健康的严重疾病。依据国家自然科学基金资助项目（30500603）取得的结果，我们提出Egr-1-TSP1通路兼具调节OSCC细胞凋亡反应和迁移能力双重功效的假说。本项目拟开展以下验证和深入研究工作：①证实Egr-1诱导OSCC细胞表达凝血酶敏感蛋白1（TSP1）；②鉴别Egr-1蛋白为OSCC细胞内TSP1的转录正调控因子；③证实Egr-1-TSP1 通路的激活对OSCC细胞凋亡的促进作用； ④探讨Egr-1-TSP1 通路对OSCC细胞迁移和浸润能力的抑制作用；⑤研究修饰Egr-1表达对OSCC细胞小鼠体内致瘤性及治疗反应的影响。如此不但会进一步揭示OSCC的分子机制，而且还将为该病的综合治疗提供新的策略与模式，具有潜在的临床应用前景。

口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)是较为常见的恶性肿瘤，由于患OSCC而失去生命的病人占全部因肿瘤死亡患者的3%。Egr-1是包含3个串联锌指结构的转录调节因子，通过结合于其下游基因如P53等的启动子富含GC的DNA序列，Egr-1可以发挥促进细胞凋亡的作用。凝血酶敏感蛋白1（TSP1）是一个同源三聚体基质糖蛋白，在多种生理及病理过程中调节细胞的浸润、增殖和死亡。.在前期工作的基础上，本项目开展了以下验证和深入研究工作：①证实了Egr-1可以诱导OSCC细胞表达TSP1；②鉴别出Egr-1蛋白为OSCC细胞内TSP1的转录正调控因子；③证实了Egr-1-TSP1 通路的激活对OSCC细胞凋亡的促进作用；④阐明Egr-1-TSP1 通路对OSCC细胞迁移和浸润能力的抑制作用；⑤证实了修饰Egr-1表达对OSCC细胞小鼠体内致瘤性及治疗反应的调节作用。以上研究证实了Egr-1-TSP1通路兼具调节OSCC细胞凋亡反应和迁移能力双重功效，是治疗OSCC的理想靶标。.在上述项目计划书规定的研究任务以外，我们还证实了INF-γ通过上调TSP1表达增强OSCC细胞对化疗诱导的细胞凋亡和程序性坏死的敏感性，揭示了Egr-1-TSP1通路调节OSCC细胞死亡反应的新分子机制。