PLSCR1基因在青光眼的遗传机制研究

Glaucoma, a blinding neurodegenerative disease, is characterized by accelerated and progressive RGC (retinal ganglion cell) death. The risk factors for glaucoma include age, genetics, and environment. Due to the limitation of GWAS (Genome-wide association study), some potential genes associated with glaucoma were missed. DNA methylation reflects the interaction between genetics factors and environment factors. Using this method, we try to identify novel susceptibility genes in glaucoma. Here, PLSCR1 (phospholipid scramblase 1) gene was found to be significantly associated with glaucoma in Caucasian population. Our future work will investigate whether PLSCR1 is associated with glaucoma in Chinese population and explore its function in glaucoma pathogenesis. It will contribute greatly to develop novel drug targets and therapies.

青光眼是最主要的不可逆致盲眼病之一，是以视网膜神经节细胞（retina ganglion cell, RGC）渐进死亡进而导致视力损失的一组视神经退行性疾病。青光眼与遗传高度相关。由于目前的全基因组关联分析方法（Genome-wide association study，GWAS）的局限，有些潜在的青光眼相关基因不能被发现。青光眼的发生与环境也密切相关。DNA的甲基化在环境因素和遗传表达交互作用间发挥着重要作用。因此，我们将通过新的角度，即从DNA的甲基化研究入手，筛选及发现新的青光眼易感基因。通过这种方法，我们发现了磷脂爬行酶1基因 (phospholipid scramblase 1, PLSCR1）与欧美人群青光眼相关。我们将进一步研究PLSCR1是否与中国人群青光眼相关，并探讨其在青光眼发病机制中的作用。对PLSCR1在青光眼的遗传机制研究，将有助于发现新的药物靶点和防治手段。

青光眼是最主要的不可逆致盲眼病之一，是以视网膜神经节细胞（retina ganglion cell, RGC）渐进死亡进而导致视力损失的一组视神经退行性疾病。RGCs位于内层视网膜，其轴突构成视神经，并将视觉信息传递给大脑。RGC损伤及死亡的病理机制很复杂，其中，视网膜小胶质细胞的激活与吞噬在RGCs的凋亡及死亡中起重要作用。细胞膜是由不对称的磷脂双分子结构组成，在正常生理状态下，磷酯酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）位于细胞膜的内层；在病理状态下，位于细胞膜内层的PS外翻，进而引起细胞凋亡。磷脂爬行酶1（phospholipid scramblase 1, PLSCR1）是一种钙依赖的II型单通跨膜蛋白，其表达升高是否可导致RGC细胞PS外翻及凋亡，以及是否会激活视网膜小胶质细胞并吞噬RGC尚不清楚。本研究以PLSCR1及其关键的信号通路为研究重点，探索其在青光眼中的遗传机制尤其是在RGCs损伤中的病理机制，并进一步探讨其与视网膜小胶质细胞之间的相互作用，从而为治疗RGCs损伤相关的视网膜退行性疾病提供新思路和新策略。在视网膜前体细胞（RPCs）上，PLSCR1过表达可增加RPCs细胞膜PS的外翻及细胞内ROS的产生，RPCs凋亡显著增多。在小鼠视网膜上，内源性PLSCR1主要表达在视网膜的神经节细胞层和内核层。在急性高眼压模型术后， 相对于WT小鼠，TG-PLSCR1小鼠的视网膜小胶质细胞显著激活，视网膜神经节细胞层和内核层细胞凋亡明显增加。激活的视网膜小胶质细胞吞噬凋亡的RGC细胞，进而导致RGC死亡。综上，我们探讨了PLSCR1在青光眼中的遗传机制，这将有助于揭示青光眼及RGCs损伤相关疾病的病理新机制，探索新的药物干预手段。