癌基因LETMD1在乙型肝炎病毒致癌过程中作用机制的研究

HBV是导致肝细胞癌变最主要的危险因素。癌基因LETMD1是近年来研究的与多种肿瘤有关的分子。研究表明：LETMD1与肝细胞癌以及LETMD1与HBV都存在多种联系。以往研究结果和申请者前期的实验数据提示：LETMD1可能参与HBV的致肝细胞癌变的发生和发展。本课题将从组织水平、细胞水平和动物水平深入探索HBV感染与LETMD1在肝细胞中表达相关性；分析HBV对LETMD1启动子转录活性的调控及调控机制；最后在细胞水平和动物水平上，研究HBV 与LETMD1在致肝细胞癌变过程中的功能联系，揭示LETMD1在HBV致肝细胞癌变中的作用。阐明HBV通过LETMD1致肝细胞癌变的作用机制，为进一步研究肝细胞癌变新的分子机制提供数据。

本课题围绕国家自然科学基金项目申请书研究目的，研究内容开展研究工作。在本研究中，我们首先对比表达HBV细胞HepG2.2.15和肝细胞HepG2细胞的LETMD1表达，结果发现：在mRNA和蛋白水平上，LETMD1在表达HBV细胞中的表达高于不表达HBV的对照细胞。进一步发现这种表达的增高是HBV直接作用所致。对其机制进行深入研究发现：HBV的x蛋白是其促进LETMD1表达的唯一始动因素，其促进LETMD1表达是通过TCF1/β-链蛋白通路促进LETMD1启动子的活性而促进LETMD1 转录表达的。在研究LETMD1在HBV致癌过程中，我们检测到慢性乙型肝炎进展过程中，慢性肝炎进展到肝硬化和肝癌阶段，LETMD1在肝组织中表达逐渐增加。在HBx转基因小鼠癌变过程中，LETMD1随癌变的进展表达逐渐增加。在研究LETMD1对肝细胞功能影响，我们检测到LETMD1可促进肝细胞进入G2和S期，促进肝细胞的增殖。上述研究结果提示：LETMD1在HBx致癌过程起重要作用。在完成上述申请书研究内容的情况下，我们又对LETMD1的致肝细胞癌变的分子机制进行了探索。我们研究初步提示：LETMD1可以通过抑制钙粘蛋白CDH1启动子活性而在转录水平抑制CDH1转录表达。CDH1在维持细胞黏附，抑制肿瘤细胞的侵袭中起重要作用。提示LETMD1可能影响肝肿瘤的其他如侵袭等癌变进展过程。总之，我们的研究提供了HBV通过TCF/β-catenin通路调控癌基因LETMD1表达，LETMD1抑制钙粘蛋白表达的信号调节通路。并研究LETMD1的对肝细胞生长和周期的影响。该研究为丰富HBV致肝细胞癌变新机制，可能有助于预防和治疗慢性乙肝致的肝细胞癌。本项目课题支持发表相关文章共7篇,其中6篇为国内核心期刊，1篇为国内一般期刊。主要的研究结果已经完成英文文章的书写，目前仍处于投稿状态。本课题培养硕士研究生一名，已于2012年毕业，硕士论文的题目为《LETMD1在肝细胞癌变中的作用和机理研究》。本项目经费开支严格依据课题预算进行，无计划外开支。. 总之，本项目严格依据国家自然科学基金项目标书内容、研究计划和项目经费预算，稳步推进项目的顺利进展。经过努力，成功完成了项目的任务.