MAVS基因单核苷酸多态性对HBV感染风险及感染后肝癌发病率的影响的研究

HBV infection is the most common chronic virus infection. In our country, 90% of hepatocellular carcinoma (HCC) is caused by HBV infection. Studies have shown that innate immunity plays an important role in HBV infection. Retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) is an important viral sensor in innate immune system, which can recognize HBV pgRNA and induce the products of antiviral cytokine. Mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS) is a downstream adaptor molecule for RIG-I, which plays an crucial role in the transmission of RIG-I signal. Our previous work has shown that MAVS gene single nucleotide polymorphisms (SNPs) significantly affected the antiviral signaling induced by foreign double-stranded RNA. In view of the close relationship between RIG-I signaling pathway and HBV infection, we put forward a hypothesis that the SNP Q93K which located in caspase recruitment and activation domain (CARD) of MAVS affects the transmission of RIG-I signal and the antiviral effect by weakening the binding between MAVS and RIG-I. This study intends to clarify the relationship between MAVS SNP Q93K and the susceptibility of HBV infection and HCC and elucidate its mechanism. This study will reveal the risk of HBV infection and liver cancer in different genotypes of MAVS, and provide new ideas for the prevention and treatment of HBV infection and HCC.

HBV感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。在我国90%的肝癌是由HBV感染引起的。研究显示天然免疫在HBV感染过程中扮演着重要角色。RIG-I是天然免疫系统中一类重要的病毒感受器，它可以识别HBV pgRNA并诱导抗病毒因子的产生。MAVS是RIG-I下游的受体分子，对RIG-I信号的传递具有至关重要的作用。我们的前期工作表明MAVS基因单核苷酸多态性（SNP）显著影响了外来双链RNA诱导的抗病毒信号。鉴于RIG-I信号通路与HBV感染的密切关系，我们提出“位于CARD结构域的MAVS SNP Q93K通过减弱MAVS与RIG-I的结合而影响了RIG-I信号的传递及抗病毒作用的发挥”的假说。本研究拟明确MAVS SNP Q93K与HBV感染及肝癌易感性之间的关系，并阐明其机制。本研究将从遗传学角度揭示不同MAVS基因型个体HBV感染及肝癌的发生风险，为HBV感染及肝癌的防治提供新思路。

HBV感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。在我国，90%的肝癌是由HBV感染引起的。研究显示天然免疫在HBV感染过程中扮演着重要角色。RIG-I是天然免疫系统中一类重要的病毒感受器，它可以识别HBV pgRNA并诱导抗病毒因子的产生。线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）是维甲酸诱导基因-I（RIG-I）样受体（RLRs）的共通受体，在抗病毒天然免疫反应中起着至关重要的作用。很多有研究表明MAVS参与了一些自身免疫性疾病和感染性疾病。然而，其在肝脏恶性肿瘤中的作用尚不清楚。此外，MAVS单核苷酸多态性(SNP)与肝癌易感性之间的关系尚不明确。本研究发现MAVS在肝癌组织高表达，在癌旁组织低表达。MAVS高表达肝癌患者OS和DFS较低（P<0.05）。本研究发现Q93K SNP (rs17857295)对MAVS蛋白表达水平及亚细胞（线粒体）定位无明显影响。ELISA实验结果显示同野生型相比，Q93K导致外源性RNA诱导的I、III型IFN分泌显著下降。此外，免疫共沉淀实验结果显示Q93K MAVS与RIG-I、TARF2、TRAF6结合能力未见明显差异。总之，本研究结果表明Q93K可引起个体在面对外源性感染时免疫反应不足，很可能造成病毒无法彻底清除、感染慢性化，并最终引起癌症。另外，MAVS在HCC的进展和预后中起着重要作用，可以作为预测肝切除术后生存率的生物标志物。