新骨架结构的CXCR4和FAK双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

趋化因子受体CXCR4和粘着斑激酶（FAK）是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的两个关键靶标。但到目前为止，还没有关于CXCR4和FAK的双靶点选择性抑制剂的报道。为此，我们课题组开展了CXCR4/FAK双靶点抑制剂的研发工作，通过计算机辅助筛选发现了三个具有新骨架结构（即吡唑并吡啶、噻吩并嘧啶酮和呋喃/吡喃并四氢喹啉）的CXCR4/FAK双靶点抑制剂，但其活性和选择性都有待提高。本项目将进一步使用计算机辅助药物设计方法优化上述CXCR4/FAK双靶点抑制剂的结构，并合成这些新设计出的系列化合物，测试其生物活性。在此基础上，通过定量的三维结构-活性关系研究，对这些化合物进行必要的结构再修饰和改造，最终获得新型高活性和高选择性的CXCR4/FAK双靶点抑制剂。本研究将发现不同于已知抑制剂的新型的CXCR4/FAK双靶点抑制剂，为进一步开发新的抗肿瘤药物，尤其是治疗恶性转移型肿瘤的药物打下坚实的基础。

趋化因子受体CXCR4和粘着斑激酶（FAK）是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的两个关键靶标。但到目前为止，还没有关于CXCR4和FAK的双靶点选择性抑制剂的报道。为此，本课题组开展了CXCR4/FAK双靶点抑制剂的研发工作，通过计算机辅助筛选发现了三个具有新骨架结构CXCR4/FAK双靶点抑制剂，但其活性和选择性都有待提高。本项目使用计算机辅助药物设计方法优化上述CXCR4/FAK双靶点抑制剂的结构，并合成这些新设计出的系列化合物，测试其生物活性。结果表明，其中2个系列的化合物具有良好的抗肿瘤活性，尤其是四氢喹啉系列衍生物兼具肿瘤细胞增殖抑制和抑制肿瘤转移双重作用。本项目的研究为后续靶向CXCR4/FAK的抗肿瘤药物研发打下了很好的基础。在本项目的资助下，共发表研究论文21篇，其中21篇SCI收录论文；申请了3项国家发明专利，其中1项已经授权。